[發(fā)明專利]一種D型多肽介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210383701.9
• 申請日: 2012-10-11
• 公開（公告）號: CN103720655A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 閆志強(qiáng);楊一祎;魏岱旭;鐘建;何丹農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/42;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海東方易知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 31121
• 代理人: 唐莉莎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及靶向脂質(zhì)體制劑，具體說是一種D型多肽介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體。本發(fā)明專利涉及D型多肽介導(dǎo)的靶向高分子材料、D型多肽介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體、載藥脂質(zhì)體、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤一直是困擾人類的重要疾病，目前尚無治愈癌癥的方法。常用的化學(xué)藥物療法，由于其選擇性差，毒副作用大，在應(yīng)用上受到極大的限制。因此，開發(fā)一種能將化療藥物選擇性地濃集在腫瘤組織，并且將其高效地載入腫瘤細(xì)胞的具有腫瘤靶向性的載體就具有十分重要的意義。

由于腫瘤組織對具有一定粒徑的納米顆粒（10-500nm）具有EPR（高通透性和滯留）效應(yīng)，即處在血循環(huán)中的納米顆粒可被動靶向至腫瘤組織，發(fā)揮所包載藥物的抗腫瘤作用。目前，已有多種利用此效應(yīng)用于腫瘤靶向治療的納米遞藥系統(tǒng)上市，如阿霉素脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白納米粒。同時由于腫瘤細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)有一系列特異性受體，研究者們利用其配體修飾納米遞藥系統(tǒng)，以實現(xiàn)對腫瘤組織的主動靶向遞藥。

脂質(zhì)體因具有良好的生物相容性，對被包載的藥物具有保護(hù)作用以及良好的藥動學(xué)特征被認(rèn)為是非常有前途的腫瘤靶向載體。在脂質(zhì)體表面連接配體或抗體，可以使脂質(zhì)體獲得主動靶向。其中，多肽配基以其分子量小、特異性強(qiáng)的特點在遞藥系統(tǒng)導(dǎo)向分子中占有重要地位。目前常用的多肽配基為天然L型多肽，由于體內(nèi)存在大量蛋白多肽水解酶，L型多肽在體內(nèi)易被降解，失去靶向活性。

因此，為了克服傳統(tǒng)的L型多肽配基在生理環(huán)境下穩(wěn)定性不理想，易被酶降解的局限性，研究者開展了大量的工作以提高生物活性多肽的穩(wěn)定性，采用的策略包括多肽側(cè)鏈改造、非天然氨基酸替換、結(jié)構(gòu)環(huán)化等。最終，Chorev和Goodman等人提出的逆反化（retro-inverso）技術(shù)為獲取穩(wěn)定性多肽提供了新的思路。通過逆反化技術(shù)獲得的D型多肽具有高度穩(wěn)定性。通過穩(wěn)定性更強(qiáng)的D型多肽介導(dǎo)有望為腫瘤主動靶向治療及其納米載體設(shè)計提供新的思路，實現(xiàn)更優(yōu)的治療效果，顯示出良好的潛在應(yīng)用價值。

Neuropilin-1（NRP-1）是細(xì)胞表面的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，通常表達(dá)在一些腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是血管內(nèi)皮生長因子165（VEGF165）的受體，在腫瘤轉(zhuǎn)移、血管新生、調(diào)節(jié)血管通透性等方面發(fā)揮重要功能。人神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床病理標(biāo)本中有NRP-1顯著表達(dá)，且其表達(dá)量隨神經(jīng)膠質(zhì)瘤惡性程度增加而增加，但在相應(yīng)的正常組織上皮細(xì)胞中卻沒有表達(dá)。目前已有研究者利用NRP-1受體抑制劑來抑制腫瘤血管新生從而達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。多肽RPARPAR、RPAKPAR、RGERPPR、PVTRPPR、APARPAP等是通過噬菌體展示技術(shù)篩選得到的直鏈七肽，是NRP-1的配體，它們對NRP-1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管表現(xiàn)出特異親和性，且具有介導(dǎo)噬菌體穿透腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部的能力。

本發(fā)明利用逆反化技術(shù)，設(shè)計了上述這些靶向多肽對應(yīng)的D型多肽：^DR^DA^DP^DR^DA^DP^DR、^DR^DP^DP^DR^DEG^DR、^DR^DA^DP^DK^DA^DP^DR、^DR^DP^DP^DR^DT^DV^DP、^DP^DA^DP^DR^DA^DP^DA，并將其用于修飾脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)可通過靜脈注射給藥，利用腫瘤EPR效應(yīng)和D型多肽介導(dǎo)作用將其靶向至腫瘤部位，且能在體內(nèi)停留較長的時間。此脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)可用作腫瘤診斷或治療藥物的靶向遞送。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種D型多肽介導(dǎo)的靶向高分子材料、靶向脂質(zhì)體、載藥脂質(zhì)體、制備方法及應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種D型多肽介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體，其特征在于，該靶向脂質(zhì)體的組成為：

a.磷脂；

b.膽固醇；