[發明專利]一種鹽酸胺碘酮注射乳劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210382934.7
• 申請日: 2012-10-11
• 公開（公告）號: CN103054799A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 王志鋼;趙焰平;周麗瑩;劉玉靜;肖萱;張偉強
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/343;A61P9/06
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種長效抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮的注射乳劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸胺碘酮是目前臨床應用最多、最廣泛的抗心律失常藥物，是以Ⅲ類藥理作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。靜脈注射顯示Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅳ類的藥理作用較快，Ⅲ類藥理起效時間較長，對嚴重和致命性心律失常的治療效果十分明顯。目前常用的有口服片劑，但是鹽酸胺碘酮口服在胃腸道吸收緩慢且不完全，個體差異大，生物利用度不穩定，絕對生物利用度只有50%，口服起效及清除均慢，其口服需數天至數周起效。在不宜口服給藥以及嚴重的心律失常情況下，靜脈給藥后可在30min內發揮作用，起效明顯增快。

鹽酸胺碘酮注射劑最先由惠氏公司在美上市，商品名為Cordarone。由于鹽酸胺碘酮原料不溶于水，在注射劑制劑中添加了一定量的助溶劑吐溫80和苯甲醇，常易引起爆發性肝炎、低血壓、靜脈炎以及新生兒致命性窒息綜合癥等毒副作用。公開號為US2003/0216353的專利文件中公開了含有鹽酸胺碘酮和磺烷基醚-β-環糊精的非腸道給藥的制劑，將鹽酸胺碘酮包合在環糊精中的技術可以使得藥物的水溶性大大提高，但目前對環糊精輔料及其包合物在體內的安全性了解尚不深入，其靜脈制劑隨用量增加存在一定的腎毒性和溶血性。環糊精包合在增加藥物溶解度的同時會伴隨著藥物效用的降低而降低，無法準確預測其在體內的分布規律等。同時由于環糊精類輔料多為人工合成的藥用輔料，在合成的過程中會有難以分離的副產物生成，增加了產生毒副作用的風險。為克服以上諸多問題，有必要開發一種新型、無毒副不良反應的鹽酸胺碘酮注射制劑。

脂肪乳劑具有載藥量高、工藝與質量可控、能耐受熱壓滅菌，適合于工業化大生產的優點，乳劑所使用的輔料精制磷脂和大豆油來源天然、安全、無毒、生物相容性好，已被越來越廣泛地用作靜脈注射藥物的載體，采用乳劑包裹藥物可以提高藥物的穩定性，且能實現體內靶向性的功能。

發明內容

發明的目的是去除制劑中使用有副作用的助溶劑吐溫80、苯甲醇以及工藝過程中使用有機溶劑造成的殘留，研究出一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，在發揮其藥效的同時減少或避免其副作用。本發明提供了一種制備工藝簡單、刺激性低、安全性好的鹽酸胺碘酮注射乳劑，以滿足市場上對鹽酸胺碘酮注射劑型的需求。

本發明目的是通過如下技術方案實現的：

一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，以鹽酸胺碘酮為有效藥物成分，在每1000ml注射乳劑中含有按重量/體積百分比計：0.05～0.5%的鹽酸胺碘酮、10～30%的注射用油、0.5～5%的乳化劑、2～8%的滲透壓調節劑、適量pH調節劑，余量為注射用水；其中，優選為含有按重量/體積百分比計0.1～0.3%鹽酸胺碘酮。

所述的注射用油為植物油，且選自大豆油、花生油、氫化玉米油、茶油、芝麻油、紅花油、棉籽油、椰子油C8/C10甘油三酯、植物油聚乙二醇甘油酯中的任意一種或幾種的混合物。

所述的乳化劑為豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、腦磷脂、氫化磷脂、1,2-二硬脂酰磷脂酰甘油中的任意一種或幾種的混合物；其中優選為1,2-二硬脂酰磷脂酰甘油與磷脂酰膽堿或蛋黃磷脂按照1∶1-1∶3的重量比組合得到的乳化劑組合物。

所述滲透壓調節劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的任意一種。

所述的注射乳劑中的pH調節劑，優選為濃度為0.01～2M氫氧化鈉溶液或濃度為0.01～2M的鹽酸溶液。

所述的注射乳劑中還可以含有0.001～0.01%的抗氧劑；且選自依地酸二鈉、依地酸二鈉鈣、巰基乙酸、維生素E、輔酶Q10、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯和維生素C中的任意一種。

所述的注射乳劑中還可以含有0.01～0.1%的穩定劑；且選自油酸、油酸鈉、亞油酸、亞油酸鈉和膽固醇中的任意一種。

所述注射乳劑中乳劑平均粒徑范圍為100～500nm，pH為4.0～9.0。

本發明所述鹽酸胺碘酮注射乳劑的制備方法包括下列步驟：

?①油相的制備：按處方量取胺碘酮、注射用油及注射用乳化劑，在50～80℃加熱攪拌溶解，得油相；

?②水相的制備：按處方量取注射用水及可選擇的滲透壓調節劑，在50～80℃加熱攪拌溶解，得水相；

?③選擇性地在油相或水相中加入穩定劑或抗氧劑；