[發(fā)明專利]順鉑配合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210382696.X
• 申請(qǐng)日: 2012-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN102863627A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯朝暉;于海洋;宋萬通;李明強(qiáng);莊秀麗;陳學(xué)思
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;C08G69/48;A61K47/48;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及順鉑配合物及其制備方法。

背景技術(shù)

順鉑(順式-二氯二胺鉑，cis-diamminedichloroplatinum，簡(jiǎn)稱CDDP）是一種具有抗癌活性的金屬配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次發(fā)現(xiàn)。順鉑具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用、且無交叉耐藥等特點(diǎn)，因此順鉑是聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。目前，順鉑對(duì)治療生殖系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤、頭頸部癌、膀胱癌、肺癌等具有良好效果。順鉑口服無效，臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥，靜脈注射后，順鉑在血漿中迅速消失，快速分布全身，尤其是在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，因此毒副作用大，例如會(huì)引起腎毒性、骨髓抑制及胃腸道副作用等。同時(shí)，順鉑在血液中的半衰期短，因而達(dá)到病灶部位的比例很低，藥效較差。

為了延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期，減少藥物與蛋白間的非特異性吸附作用從而提高藥效，常用的方法為以高分子材料作為藥物輸送的載體。近期迅速發(fā)展起來的是微米和納米尺度的高分子載體，如：膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境主要表現(xiàn)為“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值，晚期內(nèi)涵體和溶酶體的pH值可低至5.0（Advanced?Functional?Materials，19(22):3580～3589）。另外，腫瘤部位具有血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差、淋巴回流缺失等特點(diǎn)，使得大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔(dān)載體系具有顯著的“增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)”，即EPR效應(yīng)。利用EPR效應(yīng)這種被動(dòng)靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時(shí)減小非病灶部位的毒副作用。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種利用聚合物載體擔(dān)載藥物的方式開發(fā)順鉑制劑的方法。如Kataoka等人利用聚乙二醇-b-聚谷氨酸復(fù)合順鉑制備的膠束（NC-6004）已進(jìn)入臨床二期研究，但其所得膠束是聚氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)作用而形成，此方法所得復(fù)合物經(jīng)凍干后的凍干粉會(huì)難以復(fù)溶。Stenzel等利用“巰基-炔基”和“巰基-烯基”Click反應(yīng)在聚合物側(cè)鏈引入巰基乙酸和巰基丁二酸，得到了順鉑復(fù)合物（Biomacromolecules?12(5):1738-1751），該復(fù)合物具有良好的溶解性，但是作為載體的聚合物生物相容性差，無法降解，因而限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種順鉑配合物，所述配合物通過配位作用擔(dān)載順鉑，不僅載體材料生物相容性好，溶解性好，而且所述順鉑配合物在生理?xiàng)l件下可穩(wěn)定存在，且順鉑的釋放具有pH值敏感性。

本發(fā)明提供了一種順鉑配合物，由順鉑與具有式（I）結(jié)構(gòu)的聚合物配合形成，

式（I）中，R¹獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基、苯基或R′-CO-，R′獨(dú)立的選自C2～C10的直鏈烷基、C3～C10的支鏈烷基或苯基；

R²獨(dú)立的選自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;

R³獨(dú)立的選自H原子或陽(yáng)離子；

L獨(dú)立的選自-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

m為聚合度，40≤m≤250；x，y，z為聚合度，10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。

優(yōu)選的，所述R²獨(dú)立的選自H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基選自酮縮醇、醛縮醇、羥基、醛基、氨基、巰基和糖殘基中的一種或多種；

R³獨(dú)立的選自H原子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子。

優(yōu)選的，R³獨(dú)立的選自H原子、鈉離子、鉀離子、鎂的亞群、胺離子或氨基酸離子。

優(yōu)選的，30≤2x+y+z≤300，5%≤y/(2x+y+z)≤50%。

優(yōu)選的，所述R¹為C6烷基、R²為甲基、R³為氫原子或鈉離子、L為-CH₂-CH₂-。

相應(yīng)的，本發(fā)明提供了一種順鉑配合物的制備方法，包括以下步驟：