[發明專利]CBZ-萬乃洛韋的制備方法

有效

• 申請號: 201210382369.4
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102850353A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 趙攀峰;鄭庚修;馬崇雷
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種CBZ-萬乃洛韋的制備方法。

背景技術

阿昔洛韋是一種合成的嘌呤核苷類似物，主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發或復發性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發生的HSV感染；EP99493首先公布了阿昔洛韋的甘氨酸，丙氨酸酯能明顯改善其溶解度和生物利用度問題。EP0308065和US495792公布了阿昔洛韋的纈氨酸和異亮氨酸酯具有更好的改善其溶解度和生物利用度問題，尤其是L構型。Glaxo公司以阿昔洛韋-L-纈氨酸酯作為阿昔洛韋前藥上市銷售，其化學名稱為L-纈氨酸-2-[（6-氧代氨基二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙基酯鹽酸鹽，中文名稱為鹽酸萬乃洛韋。

鹽酸萬乃洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，口服后吸收迅速并在體內很快轉化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發揮，用于治療I型和II型單純性皰疹及帶狀皰疹。本品對中樞神經系統、呼吸和血液循環系統、自律神經系統、消化系統和平滑肌等無影響。鹽酸萬乃洛韋水溶性好、口服能迅速被人體吸收，與阿昔洛韋相比，口服生物利用度高，是阿昔洛韋的3～4倍。在安全性方面，萬乃洛韋與阿昔洛韋相似。目前鹽酸萬乃洛韋已經取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹、生殖器皰疹的一線藥物。

關于CBZ-萬乃洛韋制備方法的文獻資料包括CN1903854、CN10202064、CN1903854、CN101787027US4957924、EP0976750、US6107302、EP0308065、US4957924等，其中US4957924、EP0976750、US6107302、CN1903854、CN101787027EP0308065、US495792中介紹的方法使用N,N’-二環已基碳二亞胺（DCC）進行縮合，不能夠除盡二環己基脲（DCU），從而影響下一步的Pd-C還原以及影響Pd-C的套用次數。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：針對現有的CBZ-萬乃洛韋生產工藝中存在DCU影響產品含量問題，提供一種CBZ-萬乃洛韋的制備方法。

本發明所述的CBZ-萬乃洛韋的制備方法，包括以下步驟：

（1）將CBZ-L-纈氨酸溶解在溶劑中，控制反應溫度在-5～40℃，滴加酰氯化試劑，控制在1～5小時內滴加完畢；CBZ-L-纈氨酸與酰氯化試劑的質量比為1:0.5～1:1；

（2）將起始原料阿昔洛韋懸浮于溶劑中，阿昔洛韋與溶劑的比值為1:15，阿昔洛韋以g計，溶劑以ml計，然后向反應體系中加入縛酸劑，控制反應溫度在10～100℃，滴加步驟（1）所得酰氯，在1～5小時內滴加完畢，阿昔洛韋與CBZ-L-纈氨酸的質量比為1:1.3～1:1.9；

（3）反應完全后，過濾棄掉反應體系中所得的固體，然后減壓濃縮得到油狀物；

（4）將步驟（3）所得油狀物用溶劑加熱溶解，溶清后冷卻，析晶，過濾，將濾餅烘干，得到高純度CBZ-萬乃洛韋。

步驟（1）所述的溶劑為二氯甲烷、苯、氯仿、四氫呋喃、N,N-甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。

步驟（1）所述的酰氯化試劑為二氯亞砜或草酰氯。

步驟（2）所述的溶劑為二氯甲烷、苯、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種，優選N,N-甲基甲酰胺。

步驟（2）所述的縛酸劑為無水碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、三乙胺或甲醇鈉，優選無水碳酸鉀。

步驟（4）所述的溶劑為甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸或水中的一種或多種，優選甲醇。

制備過程中所涉及的化學反應式如下：

其其CBZ為：

本發明的有益效果如下：

本發明利用酰氯制備酯，反應過程不使用DCC，產物中不會有DCU的殘留，有利于鈀碳利用率，是制備高純度的CBZ-萬乃洛韋的有效方法。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述。

實施例1

將25.1gCBZ-L-纈氨酸溶解于150ml二氯甲烷中，控制反應溫度在5℃，緩慢滴加入12.8g草酰氯，控制滴加時間1h，滴加完畢，保溫2h，停止反應，減壓濃縮，蒸除二氯甲烷與過量的草酰氯，制備好酰氯準備下步使用；