[發明專利]一種R-3-奎寧環醇光學純度的測定方法

有效

• 申請號: 201210382155.7
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN102928527A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 王東武;孫英英;姜曉軍;李晶
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司;迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司;威海迪素制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明涉及一種R-3-奎寧環醇光學純度的測定方法。?

背景技術：(R)-3-奎寧環醇化學名為1-氮雜環[2.2.2]辛(R)-3-醇，是合成多種毒蕈堿受體拮抗藥如索利那新、瑞伐托酯、他沙利定等的重要中間體，結構式見式1。(R)-3-奎寧環醇的合成是以3-奎寧環酮為原料經羰基還原生成(RS)-3-奎寧環醇后，再經拆分得到(R)-3-奎寧環醇，拆分后(R)-3-奎寧環醇的純度均通過測定旋光度，計算ee值進行描述。測旋光度計算ee的方法值法測定(R)-3-奎寧環醇光學純度有較大的誤差，首先必須知道實驗條件下純對映體的比旋值，其次旋光度測量除了受偏振光波長、溶劑及溶液的濃度、溫度等因素影響外，還受旋光性雜質的影響。?

隨著手性液相色譜分離技術的發展，高效液相色譜法已成為能準確可靠測量對映體光學純度的方法，但(R)-3-奎寧環醇的手性分離方法至今尚未建立。究其原因，一方面由于(R)-3-奎寧環醇沒有紫外吸收，不適用于常規的液相色譜法檢測；另一方面由于其手性中心缺乏能與手性色譜柱填料產生氫鍵、偶極-偶極作用、π-π作用或空間作用的基團，難以進行手性色譜法分離。?

式1?R-3-奎寧環醇結構式?

本發明的發明目的是：為了解決這一檢測問題，我們開發了柱前衍生手性色譜法測定(R)-3-奎寧環醇光學純度的方法，該方法是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎寧環醇消旋體與苯甲酰氯反應生成(RS)-3-奎寧環醇苯甲酰氯衍生物即3-苯甲酸奎寧環酯，再利用手性色譜法進行光學純度測定，首次創新性地解決了(R)-3-奎寧環醇光學純度測定這一技術難題。?

發明內容

本發明的技術方案是：?

第一步：樣品制備?

(RS)-3-苯甲酸奎寧環酯的制備?

衍生化過程：向反應瓶中加入20ml二氯甲烷，接著加入1.0g3-奎寧環醇，水浴控溫20-30?℃，向反應瓶中加入0.47g氫化鈉，控溫20-30℃，向體系中滴入2.22g苯甲酰氯，20-30℃保溫反應，直到TLC跟蹤原料反應完全，反應工藝流程見式2。?

后處理過程：冰水浴條件下，向體系中滴加1mol/L的鹽酸溶液，直至體系不放氣為止，分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相用10ml飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮干后得(RS)-3-苯甲酸奎寧環酯。?

(R)-3-苯甲酸奎寧環酯對照品的制備?

衍生化過程：向反應瓶中加入20ml二氯甲烷，接著加入1.0g(R)-3-奎寧環醇對照品，水浴控溫20-30℃，向反應瓶中加入0.47g氫化鈉，控溫20-30℃，向體系中滴入2.22g苯甲酰氯，20-30℃保溫反應，直到TLC跟蹤原料反應完全，反應工藝流程見式2。?

后處理過程：冰水浴條件下，向體系中滴加1mol/L的鹽酸溶液，直至體系不放氣為止，分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相用10ml飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮干后得(R)-3-苯甲酸奎寧環酯。?

(R)-3-苯甲酸奎寧環酯的制備?

衍生化過程：向反應瓶中加入20ml二氯甲烷，接著加入1.0g(R)-3-奎寧環醇，水浴控溫20-30℃，向反應瓶中加入0.47g氫化鈉，控溫20-30℃，向體系中滴入2.22g苯甲酰氯，20-30℃保溫反應，直到TLC跟蹤原料反應完全，反應工藝流程見式2。?

后處理過程：冰水浴條件下，向體系中滴加1mol/L的鹽酸溶液，直至體系不放氣為止，分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相用10ml飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮干后得(R)-3-苯甲酸奎寧環酯樣品。?

式2?3-奎寧環醇苯甲酰氯衍生化工藝流程?

第二步?供試品溶液制備?

準確稱取(RS)-3-苯甲酸奎寧環酯消旋體、(R)-3-苯甲酸奎寧環酯、(R)-3-苯甲酸奎寧?環酯樣品適量，加乙醇溶解后分別制備為0.2mg/ml的溶液，作為供試品溶液。?

第三步?色譜條件準備及檢測：?

(RS)-3-苯甲酸奎寧環酯純度測定液相色譜條件：?

色譜系統為高效液相色譜儀，色譜柱填料為十八烷基硅烷鍵合硅膠(250mm×4.6mm，5μm)，流動相為乙腈∶緩沖鹽(20mM乙酸銨，氨水調節PH＝7.51)＝30∶70，流速＝1.0ml/min，柱溫：35℃，檢測波長為232nm，進樣量20μl。面積歸一化法計算純度。?

(R)-3-苯甲酸奎寧環酯樣品光學純度測定?