[發明專利]馬來酸氟吡汀的制備方法

無效

• 申請號: 201210381705.3
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102838534A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 時明生;陳學文;陸夕明;劉志;朱煒
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學藥物制備技術領域。具體地，本發明涉及馬來酸氟吡汀的制備方法。

背景技術

馬來酸氟吡汀是一種作用于中樞神經系統的非阿片類鎮痛藥，其是一種選擇性神經原鉀通道開放劑（Selective?Neuronal?Potassium?Channel?Opener,?SNEPCO），具有止痛、肌肉松弛和神經保護三重功效。主要用于各種類型的中等程度的急性疼痛的治療，如外科手術、創傷等引起的疼痛以及頭痛/?偏頭痛及腹部痙攣等。

馬來酸氟吡汀的英文名稱為：Flupirtine?Maleate，化學名稱：2-氨基-6-[((4-氟苯基)甲基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽；化學文摘（CAS）號：75507-68-5；分子式：C₁₅H₁₇FN₄O₂·C₄H₄O₄；分子量：420.39；其結構式為：????????????????????????????????????????????????????????????。

?從結構看，馬來酸氟吡汀是分子型化合物，由苯的衍生物與吡啶衍生物合成制得氟吡汀，氟吡汀再與馬來酸形成有機鹽。綜合有關文獻，馬來酸氟吡汀的合成路線主要有兩條，現將其主要合成步驟分述如下。

路線1（WO?98/47872A1）：該路線以2，6-二氯-3-硝基吡啶為原料，經取代、氨化、高壓加氫、酰化、成鹽、精制等過程。反應式如下：

???。

?路線2（US5959115A）?以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶為起始原料，經與對氟芐胺發生取代反應，生成2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶，收率為95.2%，然后高壓加氫還原，濾除催化劑，再與氯甲酸乙酯發生酰化反應得氟吡汀鹽酸鹽，三步總收率為53.3%。反應式如下：

???。

?路線1、2起始原料不同，但比較而言，路線1反應條件容易控制，并且2-氨基-3-硝基6-氯吡啶是一種常見的化工原料，市場上容易購買，這樣可以縮短反應路線。路線2三步反應，工藝路線短，但原料2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶價格貴，加氫、酰化兩步收率只有56.0%。

?中國專利申請公布號CN102241626A和CN102260209A中都公開了馬來酸氟吡汀的制備方法，但是這兩份申請中的制備方法都為實驗室規模，沒有針對工業化大規模生產進行優化。

在本發明中，我們選定上述的路線1為合成路線開發的基礎，經過反應相體系、化工單元設計、原料與試劑的可替代性分析，特別是通過小試和中試試驗，證明了新的工藝路線以及反應過程切實可行，工藝參數穩定，重現性好，產品品質穩定。

發明內容

本發明的馬來酸氟吡汀的制備方法主要包括以下的五步反應。

第一步：取代反應

主要工藝參數：1、溫度?80℃左右（80℃±5℃），2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對氟芐胺投料摩爾比1.0:1.2；2、回流?4小時左右（4±0.5小時）；3、60℃左右（60℃±5℃）真空干燥6－8小時左右。

第二步：還原反應

主要工藝參數：1、溫度80℃左右（80℃±5℃）。

第三步：酰化反應

主要工藝參數：?1、F1與氯甲酸乙酯投料摩爾比1.0:1.15-1.5；?2、控溫不超過50℃，滴加氯甲酸乙酯；3、常溫滴加三乙胺中和。

第四步：成鹽反應

主要工藝參數：1、60℃±5℃下成鹽；2、水作溶劑。

第五步：精制：

主要工藝參數：在無水乙醇中，65℃±5℃攪拌溶解后結晶。

?各個步驟中涉及的化學物質相關信息如下所示：

中間體F1：2-氨基-3-硝基-6-對氟芐胺基吡啶；?

中間體F2：2，3-二氨基?-6-對氟芐胺基吡啶；

中間體F3：氟吡汀。

它們的化學式分別為：

?在一個實施方式中，本發明提供了一種馬來酸氟吡汀的制備方法，包括以下步驟：