[發明專利]馬來酸氟吡汀的制備方法

無效

• 申請號: 201210381705.3
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102838534A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 時明生;陳學文;陸夕明;劉志;朱煒
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種馬來酸氟吡汀的制備方法，包括以下步驟：

（1）2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸鈉、無水乙醇、吡啶與對氟芐胺在第一反應容器中80℃±5℃回流反應，得到中間體F1；

（2）中間體F1、無水乙醇、雷尼鎳與水合肼在第二反應容器中80℃±5℃回流反應，反應完畢后過濾，濾液移入第三反應容器中減壓蒸除溶劑至無餾出液，得到固體狀的中間體F2；

（3）將無水乙醇添加到所述第三反應容器中，滴加氯甲酸乙酯，滴加過程中溫度不得超過50℃，然后滴加三乙胺，調pH至7～8，減壓蒸除溶劑至無餾出液，得固體狀的中間體F3；和

（4）將純化水加到所述第三反應容器中，攪拌下升溫至60℃±5℃溶解中間體F3，然后將馬來酸水溶液加入到所述第三反應容器中，繼續攪拌，之后冷卻至室溫析晶，過濾，收集濾餅，得到馬來酸氟吡汀粗品。

2.?根據權利要求1的方法，進一步包括步驟：

（5）馬來酸氟吡汀粗品在無水乙醇中65℃±5℃攪拌溶解后結晶。

3.根據權利要求1的方法，其中所述步驟（1）為：

將2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸鈉、無水乙醇、吡啶投入第一反應容器中，攪拌加熱至80℃±5℃，出現明顯回流，將對氟芐胺慢慢滴加到反應容器中，在80℃±5℃攪拌回流反應4±0.5小時，停止加熱，加入純化水，攪拌下降溫至常溫，析出黃色結晶，過濾，收集濾餅，用純化水洗滌濾餅2次，60℃±5℃真空干燥6-8小時，得到中間體F1。

4.?根據權利要求1的方法，其中所述步驟（2）為：

將中間體F1、無水乙醇和雷尼鎳加入到第二反應容器中，攪拌加熱至80℃±5℃，出現回流后滴加水合肼，滴加完畢后攪拌1±0.5小時，過濾，將濾液移入第三反應容器中減壓蒸除溶劑至無餾出液，得到固體狀的中間體F2。

5.?根據權利要求1的方法，其中所述步驟（3）為：

將無水乙醇加到所述第三反應容器中，攪拌下滴加氯甲酸乙酯，滴加過程中溫度不得超過50℃，滴完后繼續攪拌2±0.5小時，然后滴加三乙胺，調pH至7～8，攪拌30±5分鐘后減壓蒸除溶劑至無餾出液，得固體狀的中間體F3。

6.?根據權利要求1的方法，其中所述步驟（4）為：

將純化水加到所述第三反應容器中，攪拌下升溫至60℃±5℃溶解中間體F3，然后將馬來酸水溶液加入到所述第三反應容器中，有固體物析出，?60℃±5℃下繼續攪拌1±0.5小時，冷卻至室溫繼續攪拌析晶5-10小時，過濾，用純化水洗滌，無水乙醇洗滌，收集濾餅，得到馬來酸氟吡汀粗品。

7.?根據權利要求2的方法，其中所述步驟（5）為：

在第四反應容器中，加入無水乙醇，再加入馬來酸氟吡汀粗品，攪拌下加熱至65℃±5℃至固體溶解，加入活性炭，保溫攪拌15－30分鐘，熱濾除去活性炭，濾液經精濾后進入結晶罐中，攪拌下降溫至室溫攪拌1小時，析出絮狀物后，冷卻至0℃±5℃，繼續攪拌析晶5-10小時，過濾，收集濾餅，無水乙醇洗滌濾餅后將濾餅在60℃±5℃真空干燥6-8小時。

8.?根據權利要求1的方法，在所述步驟（1）中2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對氟芐胺的摩爾比為1.0:1.2-1.5，優選的，1.0:1.2。

9.?根據權利要求1的方法，在所述步驟（2）中，按照步驟（2）使用的中間體F1的量，中間體F1與水合肼的摩爾比為1：4-8，優選的，1:4-6，更優選的，1:4-5。

10.?根據權利要求1的方法，在所述步驟（3）中，按照步驟（2）使用的中間體F1的量，中間體F1與氯甲酸乙酯的摩爾比為1:1.15-1.5。

11.?根據權利要求1的方法，在所述步驟（4）中，按照步驟（2）使用的中間體F1的量，中間體F1與馬來酸的摩爾比為1:1.0-1.5。

12.根據權利要求1-11的任一項的方法制備的馬來酸氟吡汀。