[發(fā)明專利]一種合成高純度培美酸的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210381606.5
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102887902A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 崔東冬;張小波;吳宜艷;趙玉佳;趙君嫦;韓瑞亭;蔡威;任玉蘭;徐春霖
• 申請（專利權(quán)）人: 北京萊瑞森醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成高純度培美酸（化學(xué)名：4-[2-(2-氨基-4(3H)-4-氧代-7-氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5?基-)乙基]苯甲酸）的制備工藝。

?2、背景技術(shù)

培美酸是新型葉酸類抗腫瘤藥物培美曲塞二鈉（Alimta，pemetrexates?disodium）的重要中間體。培美曲塞二鈉是葉酸拮抗劑，它主要作用于DNA堿基合成酶上，通過抑制多種DNA堿基合成酶（GARFT,DHFR,TS）來阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA合成，從而達到抑制和消滅腫瘤細(xì)胞的目的。培美曲塞二鈉由美國Eli?Lilly公司開發(fā)，于2004年在美國首次上市，用于治療惡性胸膜間皮瘤及非小細(xì)胞型肺癌，2004年2月獲FDA批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤。培美曲塞二鈉是培美曲塞的鈉鹽形式，培美曲塞的結(jié)構(gòu)如下：

培美曲塞的主要合成路線有以下幾種：

原始專利US4996206、US5028608中所公開的合成路線由于合成方法復(fù)雜，步驟多，收率低，已經(jīng)不被使用。

Taylar等的專利US6066732、巴列特等的專利CN1271338中，通過培美酸(Pemetrexed?acid)與谷氨酸二乙酯縮合然后水解，得到培美曲塞的方法。該路線步驟如下：

專利CN1827604、CN101333173B公開了一種新的合成路線，先將谷氨酸側(cè)鏈在合成前期引入反應(yīng)過程，該路線主要步驟如下：

該路線第四步的收率較低，取代反應(yīng)不容易實現(xiàn)，且該醛基化合物較為不穩(wěn)定，反應(yīng)中容易引入較多的雜質(zhì)。由于該類路線尚未工業(yè)化，因此目前市場上原料藥廠商主要采用的合成路線還都是以培美酸為原料的工藝。

進一步的工藝研究表明，培美酸的產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)重影響最終API培美曲塞的純度，培美酸的雜質(zhì)很容易引入到最終產(chǎn)品中，一旦引入進一步純化難度高而且收率低，將給廠商造成很大的損失。譬如專利CN102086204中公布了一種培美曲塞二鈉的提純方法，該方法是通過鹽析法與混合溶劑析晶法相結(jié)合實現(xiàn)的，但是在這一步做純化會使產(chǎn)品損失加重。

所以如何提高培美酸的純度，將單個雜質(zhì)含量降到最低，就成為了合成培美曲塞二鈉的關(guān)鍵一步。為了滿足ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）對于原料藥單個未知雜質(zhì)小于0.1%的要求，單雜小于0.1％的培美酸也成為各個原料藥廠商的主要找尋目標(biāo)。

文獻報道的關(guān)于培美酸的合成路線多達十余條，初步分析各條路線，根據(jù)原料的成本、收率的高低、尤其是放大操作的可行性分析，其中原料易得，適于放大操作便利的工藝路線主要有以下兩條：

1，專利US6066732報道了丙烯醇偶聯(lián)方法，路線如下：

該路線中對碘苯甲酸乙酯和丙烯醇為原料經(jīng)由Heck反應(yīng)進行偶聯(lián)，再經(jīng)由Henry反應(yīng)，消去反應(yīng)，加成反應(yīng)以及Nef反應(yīng)關(guān)環(huán)等得到培美酸總收率32.9％。

2，專利US6262262報道了以3-丁烯-1-醇偶聯(lián)方法，路線如下：

該路線中對溴苯甲酸甲酯和丁烯醇為原料經(jīng)由Heck反應(yīng)進行偶聯(lián)，然后再經(jīng)由加成、溴代、環(huán)合、水解等反應(yīng)制備培美酸，總收率還不到30%。

國內(nèi)以上述兩種方法來制備培美酸進而制備培美曲塞的文獻報道很多，培美酸收率不高而且純度均未報道，本發(fā)明人按文獻方法對上述兩條路線均進行了小試以及中試開發(fā)，同樣收率較低，更關(guān)鍵的是制備得到的培美酸純度僅在90％左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了市場需求。

?3、發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，進一步改良和優(yōu)化中間體培美酸的制備工藝，本公司發(fā)明人經(jīng)過大量的條件實驗，選擇路線1進行大量優(yōu)化，路線選擇的主要原因在于路線2中使用的關(guān)鍵原料3-丁烯-1-醇價格十分昂貴（公斤價約3000元，相比丙烯醇約120元，培美酸約9000元），不利于控制成本。通過優(yōu)化各步反應(yīng)，提高各步中間體純度，從而控制終產(chǎn)品的純度從原有的90.5%提高到99.8%以上，并且單雜質(zhì)小于0.1%，符合ICH對于原料藥單個未知雜質(zhì)的要求，藥品質(zhì)量實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

在另一主要原料對鹵苯甲酸酯的選擇上，溴代物，碘代物以及相應(yīng)的甲酯、乙酯均具有基本相同的收率以及純度，因此優(yōu)選市場價格便宜的對溴苯甲酸甲酯作為起始原料。