[發明專利]一種合成高純度培美酸的制備工藝

有效

• 申請號: 201210381606.5
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN102887902A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 崔東冬;張小波;吳宜艷;趙玉佳;趙君嫦;韓瑞亭;蔡威;任玉蘭;徐春霖
• 申請（專利權）人: 北京萊瑞森醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成高純度培美酸的制備工藝，其特征在于合成路線如下：

a、將對溴（或碘）苯甲酸甲酯和丙烯醇通過HECK反應，以及亞硫酸氫鈉加成，生成穩定的高純度的中間體3-(4-甲氧羰基)苯基-1-羥基丙基磺酸鈉(A1)；

b、將3-(4-甲氧羰基)苯基-1-羥基丙基磺酸鈉(A1)先脫保護，再與硝基甲烷經Henry反應生成4-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲酸甲酯（A2）；

c、將4-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲酸甲酯（A2）與甲磺酰氯在三乙胺存在下反應，得到4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酸甲酯（A3）；

d、將4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酸甲酯（A3）與2，4二氨基-6-羥基嘧啶反應，得到4-[3-(2，6-二氨基-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸甲酯（A4）；

e、將4-[3-(2，6-二氨基-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸甲酯（A4）在氫氧化鉀存在下經Nef反應并進一步關環得到培美酸粗品；

f、將粗品培美酸先與有機弱堿反應成鹽，再用鹽酸游離出來進行純化，得到高純培美酸。

2.如權利1所述的方法，其特征在于步驟a中，所述Heck反應催化劑選自醋酸鈀、鈀碳、鈀黑、三苯基磷鈀其中的一種，最優選為醋酸鈀；所述亞硫酸氫鈉水溶液的濃度為10％～40％，最優選為20％。

3.如權利1所述的方法，其特征在于步驟b，所述脫保護試劑選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、HCl氣體、乙酰氯/乙醇溶液其中的一種，最優選為三甲基氯硅烷；所述反應溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或幾種混合溶劑，最優選為乙腈。

4.如權利1所述的方法，其特征在于步驟f中，所述有機弱堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N－甲基嗎啉等常用的有機堿，最優選為三乙胺。