[發明專利]一種多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統

無效

• 申請號: 201210381132.4
• 申請日: 2012-10-09
• 公開（公告）號: CN103705934A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 黃容琴;王義;施煒;陳建
• 申請（專利權）人: 復旦大學;南通大學附屬醫院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥學領域，涉及腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統，具體涉及一種多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統，尤其是源于白細胞介素13的多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統。

背景技術

腦膠質瘤是顱內最常見的惡性腫瘤，據統計，其占顱內原發性腫瘤的50%左右，臨床特征是死亡率高，預后差，容易復發。目前臨床的治療措施主要采取外科手術后結合放療和化療的綜合治療。但腦膠質瘤呈彌散性浸潤生長，邊界不清，外科手術難以完全切除，定位放療效果也欠佳。化療具有手術和放療等局部治療法不具備的優勢，化療實行的是全腦治療，可消滅局部治療后殘存的腫瘤細胞，通常多數高級別的惡性膠質瘤術后進行化療。實踐顯示，目前臨床上化療的全身毒副作用大，患者順應性差，因此，可靶向腦膠質瘤細胞的化療藥物遞釋系統成為提高腦膠質瘤化療效果、降低全身毒副作用的研究熱點。

介孔硅納米粒（mesoporous?silica?nanoparticle，簡稱MSN）是近年來備受藥物研究者青睞的無機材料之一。MSN作為藥物遞釋載體具有若干顯著的優勢，如（1）表面積和孔體積大，有利于通過包封、共價偶聯或吸附等機制結合難溶性藥物，提高載藥量；（2）介孔高度有序，可使藥物均一分布；（3）表面易于進行修飾，孔徑可調，可制備緩控釋給藥系統；（4）毒性低，生物相容性好，符合醫藥學應用要求。有研究顯示，基于MSN的藥物遞釋系統通過內吞途徑進入細胞，可有效避免p-糖蛋白外流泵等引起的多藥耐藥。因此目前采用MSN作為藥物遞釋載體的研究報道較多見，特別是用于包封難溶性小分子化療藥物。還有研究報道MSN的腦生物相容性好，提示其具有作為腦部藥物遞釋載體的潛力。

靶向遞藥是目前提高腫瘤治療效率、降低毒副作用的主要手段之一。白細胞介素13（interleukin-13，簡稱IL-13）是Th2細胞源性的細胞因子，可和兩種受體鏈IL-13Rα1和IL-13Rα2結合。IL-13和IL-13Rα1的親和力差，可與IL-13Rα2高度親和，且進入細胞無需其他受體鏈參與。研究顯示，IL-13Rα2在多種惡性腫瘤如腦膠質瘤、頭頸癌、卵巢癌、惡性腎細胞癌等高度表達，而同源性的正常組織幾乎不表達。因此，IL-13作為一種腫瘤特異性靶向頭基用于構建藥物遞釋系統已有一定的應用，特別是在腦膠質瘤靶向遞藥領域。但是，IL-13作為一種蛋白頭基，分子量較大，易變性，操作較困難，作為靶向頭基仍需改善。

IP多肽（IL-13derived?peptide，簡稱IP）源于IL-13，含32個氨基酸，研究顯示可與IL-13Rα2高度特異性結合，且具有可化學合成、穩定性好及空間位阻小的優點，目前尚未見IP作為靶向頭基用于藥物遞釋領域的報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統存在的不足，提供一種新的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統。具體涉及一種多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統，尤其是源于白細胞介素13的多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統。

本發明采用源于白細胞介素13的多肽（IP）為靶向頭基，介孔硅納米粒為基礎載體，通過親水性聚合物連接IP構建藥物遞釋載體；所獲得的藥物遞釋載體與難溶性小分子化療藥物構建成100～200納米的介孔硅納米粒－親水性聚合物－IP/化療藥物的藥物遞釋系統，即本發明的多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統。本發明構建的藥物遞釋系統，能明顯提高化療藥物在腦膠質瘤細胞的攝取效率。

本發明所述的IP多肽為源于IL-13的多肽（IL-13derived?peptide，簡稱IP），其含32個氨基酸的多肽，末端含有半胱氨酸殘基可進行修飾，作為靶向頭基空間位阻小，應用前景好。

具體而言，本發明的多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統，其特征在于，由源于白細胞介素13的多肽IP修飾的藥物遞釋載體和化療藥物構成，所述的IP修飾的藥物遞釋載體由介孔硅納米粒、親水性聚合物和IP組成。

本發明中，介孔硅納米粒、親水性聚合物和IP為組分，三者以共價方式連接制備IP修飾的藥物遞釋載體；制得的藥物遞釋載體與難溶性小分子化療藥物構建成多肽修飾的腦膠質瘤靶向藥物遞釋系統；其中，親水性聚合物與介孔硅納米粒的投料比為0.5~5:1，IP與介孔硅納米粒的投料比為0.1~1:1；

本發明中，按下述方法制備藥物遞釋載體：