[發明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法

無效

• 申請號: 201210380202.4
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN103709167A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 熊志剛;賀峰;姜秀召;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備抗血小板凝集藥物（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-（硫丙基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1,2-二醇（替卡格雷）及其中間體的方法。

技術背景

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是一種環戊三唑吡啶類小分子抗凝血藥物，由阿斯利康公司研發，能夠可逆地作用于ADP受體亞型P2Y12，對血小板凝聚具有明顯的抑制作用。

專利WO2000034283發明了該化合物的制備方法，但是路線迂回，所用部分試劑昂貴，整體成本較高。專利WO2010030224?改進了制備方法，CN102311437?發明了該化合物的一種新的制備工藝。然而，到目前為止，該化合物的合成途徑還比較有限。

本發明提出了一種新的制備式I化合物的方法，選擇含有手性的底物為起始原料，經歷兩步主要反應分別于分子中引入嘧啶和三氮唑結構，經簡單還原、脫除保護基團完成制備。其中，所需均為常規試劑，價格低廉，操作簡單，收率良好，同時環境污染小，具有很好的工業化前景。

發明內容

本發明旨在發明一種簡便經濟的方法制備替卡格雷，提出了一種新的合成方法，所需原料及試劑相對比較便宜，操作簡單，有很好的經濟效應，適宜工業生產。

該方法主要概括如下：

其具體操作步驟為：

首先，選擇式IX化合物為起始原料，

通過使其與YCH₂COOR₃（式XII化合物）在堿作用下反應制備式VIII化合物：

其中R₁、R₂和R₃單獨取自C1-8烷基；R₄為胺基的保護基團選自三苯甲基（Trityl）、芐基（Bn）、4-甲氧基芐基（PMB）、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基（DMB）、芐氧羰基（Cbz）、4-甲氧基芐氧羰基及4-甲基芐氧羰基；Y為離去基團如鹵素、磺酰氧基（R₇S（O₂）O，其中R₇選自C1-6烷基、C1-6氟烷基及芳香族化合物）；

堿選自金屬強堿如堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基鈉（NaHMDS）或六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS）。

該步反應溶劑優選二甲基甲酰胺、C2-8脂肪醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環、二乙醚及甲基叔丁基醚。

通過使式VIII化合物脫除胺基的保護基團制備式VII化合物：

優選在金屬（如Pd或者Pt）催化下進行常壓或者高壓（3-8?MPa）氫化脫除胺基的保護基團；該步所選用的溶劑包括C1-8脂肪醇如甲醇、乙醇和異丙醇。

本發明提供式VI化合物：

及其制備方法。該方法包括使式VII化合物與式X化合物在堿作用下，0-50℃反應制備，優先選擇20-30℃。其中，X為離去基團如鹵素、R₅C(O)O酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基和芳香基（芳香基范圍太廣，是否有優選，列舉具體哪些？）和R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

該步所用溶劑可使用C2-8醚類如四氫呋喃、二氧六環、二乙醚及甲基叔丁基醚和C1-8醇類如甲醇、乙醇、異丙醇，優選四氫呋喃和甲醇。

該步使用堿選自R₈R₉R₁₀N叔胺，其中R₈、R₉、R₁₀獨立選自C_1-6烷基或無機堿，優選為三乙胺、二異丙基乙基胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（DABCO）、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、碳酸鉀或碳酸鈉。

同時，本發明提供式V化合物及其制備方法。