[發明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法

無效

• 申請號: 201210380202.4
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN103709167A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 熊志剛;賀峰;姜秀召;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-（丙巰基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1,2-二醇化合物的方法，

其特征在于包含以下步驟：

1）式VI化合物經還原制備式V化合物：

其中X為離去基團如鹵素、R₅C(O)O酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基和芳香基（優選的為苯基及烷基取代的苯基）和R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基（優選的為苯基及烷基取代的苯基）；R₁、R₂和R₃單獨取自C1-8烷基。

2）通過使式V化合物與堿金屬的亞硝酸鹽環合反應制備式IV化合物：

其中R₁、R₂、R₃及X取代基定義與式VI化合物相應取代基定義相同；

3）通過使式IV化合物與式XI化合物

或其鹽在堿作用下反應制備式III化合物：

4）通過式III化合物還原制備式II化合物：

5）通過使式II化合物脫除二醇保護基得到式I化合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的式VI化合物按照下述步驟制備：

通過使式VII化合物與式X化合物

在堿作用下反應制備式VI化合物，其中R₃及X取代基定義與式VI化合物相應取代基定義相同。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的式VII化合物按照下述步驟制備：

1）通過使式IX化合物

與式XII化合物YCH₂COOR₃在堿作用下反應制備式VIII化合物：

其中R₁、R₂和R₃與式VI化合物相應取代基定義相同；R₄為胺基的保護基團選自三苯甲基（Trityl）、芐基（Bn）、4-甲氧基芐基（PMB）、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基（DMB）、芐氧羰基（Cbz）、4-甲氧基芐氧羰基及4-甲基芐氧羰基；Y為離去基團如鹵素、R₇S（O₂）O磺酰氧基，其中R₇選自C1-6烷基、C1-6氟烷基及芳香基；

2）使式VIII化合物在適當的條件下脫除胺基的保護基團制備式VII化合物：

4.一種通式VI化合物：

其中X為離去基團如鹵素、R₅C(O)O酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基和芳香基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基；R₁、R₂和R₃單獨取自C1-8烷基。

5.一種通式V的化合物：

其中R₁、R₂、R₃及X取代基定義與式VI化合物相應取代基定義相同。

6.一種通式IV的化合物：

其中R₁、R₂、R₃及X取代基定義與式VI化合物相應取代基定義相同。其中R₁和R₂選自獨立C1-8烷基，R₃選自C2-8烷基；X為離去基團鹵素、三氟甲磺酸酯基（OTf）、對甲苯磺酸酯基（OTs）、甲磺酸酯基（OMs）。