[發(fā)明專利]一種結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸納米乳注射劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210379456.4
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN103705459A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王小武;孫薇薇;朱振剛
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種含有結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸的納米乳注射劑及其制備方法。?

背景技術(shù)

頭孢噻呋（ceftiofur）是第一個畜禽專用的第三代頭孢菌素類抗生素，其分子名為7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亞氨基）乙酰氨基]-3-[（2螄呋喃羰基）硫代甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸，分子式為C_l9H₁₇N₅O₇S₃，分子量為523.55。是由Bernard?Labeeuw等人于1984年首先合成，其結(jié)構(gòu)中具有內(nèi)酰胺環(huán)和呋喃鏈，對革蘭氏陽性菌、陰性菌均有較強的殺滅作用，進(jìn)入體內(nèi)后呋喃鏈?zhǔn)紫缺唤到獾簦a(chǎn)生代謝產(chǎn)物——去呋喃頭孢噻呋，由于內(nèi)酰胺環(huán)完整，仍具有強烈殺菌作用，因此頭孢噻呋本身就具有長效特征，本體和代謝產(chǎn)物均有殺菌作用。?

結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸是頭孢噻呋的結(jié)晶型化合物，不溶于水。pH值為7時的溶解度為8mg/ml，比鹽酸鹽（100mg/ml）和無定形游離酸（100mg/ml）都低，熱分解溫度為212℃，比鹽酸鹽（187℃）和無定形游離酸（144℃）都高，而且溶解速度慢，體內(nèi)釋放時間長，藥物穩(wěn)定性高。結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸做成懸浮液，具有超長效的特點。?

目前市場上的產(chǎn)品主要是頭孢噻呋鹽酸鹽和鈉鹽產(chǎn)品，在臨床使用上通常是每天注射一次，連續(xù)給藥三天，不僅造成了人力財力的浪費，也給動物造成很大的應(yīng)激，市場上也有結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸普通油性制劑，該劑型延長了給藥時間。目前已經(jīng)證明，納米藥物給藥系統(tǒng)（即給藥體系的粒子小于200nm）中藥物的吸收和轉(zhuǎn)運機制將發(fā)生質(zhì)的改變，納米級的粒子進(jìn)入體內(nèi)后更易被細(xì)胞吞噬形成胞飲吸收，是藥物更易進(jìn)入病灶細(xì)胞內(nèi)，更好地發(fā)揮藥效。另外，藥物分子被包裹在納米粒內(nèi)，避免了與外界的接觸，提高了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，可以實現(xiàn)藥物緩釋、靶向給藥。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸納米乳注射劑，本發(fā)明所述的納米乳注射劑其特征在于，該制劑中95%的乳粒粒徑不超過200nm，優(yōu)選為100nm，其乳粒平均粒徑為30-60nm。?

本發(fā)明提供的結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸納米乳注射劑中，每100ml溶液中所含?有的各組分如下：?

所述的表面活性劑選自磷脂、非離子型表面活性劑或其幾種組合物。?

所述的磷脂選自豆磷脂、卵磷脂或其組合物。?

所述的非離子表面活性劑選自吐溫40、吐溫60、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯或其組合物。?

所述的抗氧化劑選自叔丁基對羥基茴香醚、2，6-二叔丁基化羥基甲苯、維生素E、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯或其組合物。?

所述的適宜溶劑選自注射用水、注射用油或其組合物。?

所述的注射用油選自大豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棕櫚油、棉籽油、椰子油、中鏈脂肪酸甘油三脂中的一種或多種組合物。?

本發(fā)明所述的結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸納米乳注射劑，其特征在于是由如下方法制備：?

（1）稱取配方量的表面活性劑、抗氧化劑，加入適量適宜溶劑中，攪拌使其充分溶解；?

（2）稱取配方量的結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸，加入上述溶劑中，用適宜溶劑補充至全量，攪拌使其充分混勻，得到初乳；?

（3）將初乳加入至高壓均質(zhì)機料斗內(nèi)，先低壓100-200bar，然后高壓600-800bar，連續(xù)5-10個循環(huán)，得到納米級乳液。?

具體實施方式

以下實施例僅對本發(fā)明作詳細(xì)說明，但并不以任何方式限定本發(fā)明?

實施例1?

組方：?

制備工藝：?

（1）稱取1kg吐溫80、0.05kg叔丁基對羥基茴香醚加入20L注射用水中，?攪拌使其充分溶解；?

（2）稱取20kg大豆油，加入上述溶液中，攪拌使其充分混勻；?

（3）稱取2kg結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸，加入上述溶液中，注射用水加至全量，攪拌使其充分混勻，得初乳；?

（4）將初乳加入至高壓均質(zhì)機料斗內(nèi)，先低壓100bar，然后高壓600bar，連續(xù)5個循環(huán)，得到納米級乳液。；?

（5）乳液充入灌裝、充氮氣封口，即得。?

實施例2?

組方：?

制備工藝：?