[發明專利]甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210379385.8
• 申請日: 2012-10-09
• 公開（公告）號: CN103709147A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 呂愛鋒;何雷;張亮;楊寶海;胡春勇;陳亭亭
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07C309/04;C07C303/32;A61K31/506;A61P35/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種甲磺酸氟馬替尼晶型C及其制備方法，以及含有治療有效量的該晶型藥物組合物及其在治療慢性髓性白血病中的應用。?

背景技術

患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色體易位，產生BCR-ABL融合蛋白，導致高表達ABL酪氨酸激活酶活性，產生大量異常白細胞。?

現有技術中，用于治療慢性髓性白血病藥物有重組干擾素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯堿和伊馬替尼。格列衛（伊馬替尼）是治療慢性髓性白血病的主要藥物，治療機理是通過抑制BCRABL的活性從而抑制癌細胞的增殖，同時還誘導癌細胞凋亡；95%的病人在服藥一到三月之后起效，癌細胞減少，血細胞數目回到正常值。格列衛（伊馬替尼）是第一個基于人類基因組研究來確定靶點激酶和調控信號傳導的藥物，是科學研究史上一個重大突破。2002年其銷售額為6.15億美元，2003年銷售額突破10億美元，躋身于“暢銷藥”行列。但是，近年來發現服用格列衛的許多慢性髓性白血病患者產生了耐藥性。在多數情況下，耐藥性的產生是因為BCR-ABL發生了變異，導致酶的結構改變，使得格列衛不能與其結合。許多服用該藥的患者出現了耐藥性，原因是由于BCR-ABL融合蛋白變異，導致了ABL酶結構改變。通過研究格列衛與ABL激酶的相互作用的晶體結構，發現該激酶有一個格列衛沒有利用到的重要的結合亞位點。?

WO?2006069525（其中國同族專利為CN?200580020883.1）公開了甲磺酸氟馬替尼，其化學名為4-（（4-甲基-1-哌嗪基）甲基）-N-[6-甲基-5-[[4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-（三氟甲基）-苯甲酰胺甲磺酸鹽，結構如下式所示：?

甲磺酸氟馬替尼在格列衛的結構基礎上引入了合適的基團來提高化合物與激酶的結合力，同時期望提高與激酶突變型的結合力。通過甲磺酸氟馬替尼抗腫瘤作用機制研究發現，甲磺酸氟馬替尼抑制細胞內BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列衛強約30倍。作為格列衛的“me?too”藥物，甲磺酸氟馬替尼也是針對BCR-ABL設計。相比較于格列衛，甲磺酸氟馬替尼在結構上引入了合適的基團可以改善與激酶的結合力，而且有望提高對激酶突變型的結合力。同時在治療慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟馬替尼的藥效要明顯高于格列衛，因此具有更為廣闊的市場潛力。?

發明內容

本發明的目的在于提供甲磺酸氟馬替尼的晶型C，該晶型經過了X射線衍射檢測，使用的Cu-Ka輻射，其特征峰的2θ角為9.60，11.12，12.78，13.34，14.94，15.24，15.48，17.38，17.70，18.74，19.24，19.72，20.10，20.52，22.08，23.30，24.08，24.52，25.76，27.18，29.18±0.2。?

本發明的另一目的在于提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型C的制備方法，該晶型的制備方法有兩種：?

（1）將任意固態形式的氟馬替尼置于水、有機溶劑和甲磺酸組成的混合溶劑中，加熱至固體溶清，補加一定量有機溶劑，之后在攪拌條件下自然冷卻，析出固體，過濾干燥得到晶型C。加熱的溫度為室溫至回流溫度之間的任意溫度，優選于50±5℃。冷卻析晶溫度是從0-40℃，優選25℃。攪拌析晶時間5-60小時，優選于24小時，所得到的固體即為甲磺酸氟馬替尼晶型C。?

（2）將任意固態形式的甲磺酸氟馬替尼在水溶劑中加熱溶解，保?持溫度加入丙酮，然后在攪拌條件下自然冷卻，析出固體，過濾干燥得到晶型C。加熱的溫度為室溫至回流溫度之間的任意溫度，優選于50±5℃。冷卻析晶溫度是從0-40℃，優選25℃。攪拌析晶時間5-60小時，優選于24小時，所得到的固體即為甲磺酸氟馬替尼晶型C。?

本發明的另一目的在于提供含有甲磺酸氟馬替尼晶型C的藥物組合物，其包括甲磺酸氟馬替尼晶型C和一種或多種藥用賦形劑；其存在形式選自片劑，膠囊，分散劑和混懸劑，優選片劑和膠囊；該組合物包括適于口服和注射等給藥途徑，優選口服給藥途徑。?

本發明另一目的在于提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型C或者含有上述甲磺酸氟馬替尼晶型C的藥物組合在制備治療慢性髓性白血病藥物中的應用。?

本發明所提供的甲磺酸氟馬替尼晶型C具有較好的穩定性和溶解性，該晶型易溶于水，1g該晶型樣品可以溶解于9ml純化水，這個優點對制劑處方研究非常有利。?

附圖說明

圖1：甲磺酸氟馬替尼晶型C的XRD圖譜。?