[發明專利]一種4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法

有效

• 申請號: 201210377177.4
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN102887913A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 徐建鋒;虞善友;李新平;李桺;方久利;陸鋮;劉強
• 申請（專利權）人: 南京江原安迪科正電子研究發展有限公司;無錫江原安迪科分子核醫學研究發展有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發明涉及一種用于硼中子俘獲治療（BNCT）領域的4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法。

背景技術

傳統的腦腫瘤治療方法無法完全殺死腫瘤細胞，而硼中子俘獲治療（BNCT）是一種很有希望治愈腦膠質瘤的方法，但由于血腦屏障的存在，阻止很多含硼藥物進入腦內，因此如何向瘤中轉運足夠劑量的¹⁰B是BNCT成功應用的關鍵。

根據實體瘤細胞較快的復制率具有較高代謝作用，合成特異性的含硼化合物，選擇性的在瘤細胞中聚集。對二羥苯丙氨酸硼（BPA）由于具有在腫瘤處富集的性質而用于硼中子的俘獲治療（BNCT）自1987年應用于臨床試驗，它是一種¹⁰B標記的生物分子類似物，可通過代謝進入腫瘤細胞，其在動物試驗應用中¹⁰B的濃度顯著，治療效果令人鼓舞。目前推測BPA是酪氨酸的類似物，可借助血腦屏障上氨基酸載體進入腦內，并通過膠質瘤高度表達的酪氨酸羥化酶選擇性地在瘤細胞中聚集。現有學者利用BPA的放射性類似物4-二羥硼烷-2-¹⁸氟苯丙氨酸（¹⁸F-FBPA）將PET成像與BNCT結合，以提高、改善BNCT在臨床上的治療效果，¹⁹F-FBPA作為¹⁸F-FBPA的標準對照品以確定¹⁸F-FBPA的結構。

目前4-二羥硼烷-2-¹⁹氟苯丙氨酸（¹⁹F-FBPA）的合成方法國內外尚未見報道。¹⁸F-FBPA的合成方法國外報道是采取先合成BPA再通過特殊設備與氟氣發生反應，設備造價很高，條件苛刻。

發明內容

本發明的目的是要解決現有4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸合成時需要在特殊設備中與氟氣反應的技術問題，提供一種無需氟氣參與反應的合成4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸的方法。

本發明實現上述目的所采用的技術方案如下：

一種4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，它包括如下步驟：

（1）對碘甲苯依次經硝化、溴化反應得到對碘鄰硝基芐基溴；

（2）對碘鄰硝基芐基溴在有機溶劑中與乙酰胺基丙二酸二乙酯鈉鹽發生取代反應得到2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基芐基）丙二酸二乙酯；

（3）2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基芐基）丙二酸二乙酯與四丁基氟化銨在有機溶劑中混合反應得2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟芐基）丙二酸二乙酯；

（4）2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟芐基）丙二酸二乙酯與聯硼酸頻那醇酯在惰性氣氛下進行Suzuki偶聯反應，得到2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟芐基）丙二酸二乙酯；

（5）所得2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟芐基）丙二酸二乙酯水解即得到4-二羥硼烷-2-氟苯丙氨酸。

本發明的合成路線如下：

。

所述對碘甲苯的硝化反應可以采用常規的方法進行，為減少濃硝酸的用量，本發明優選的硝化方法是：在乙酸酐溶劑中對碘甲苯與硝酸反應得到對碘鄰硝基甲苯。

得到的對碘鄰硝基甲苯進一步通過由自由基引發的溴化反應在甲基位上引入溴基，具體地為：惰性氣氛保護下，對碘鄰硝基甲苯在四氯化碳溶劑中與N-溴代琥珀酰亞胺混合，引發劑為過氧化苯甲酰，反應得到對碘鄰硝基芐基溴。

步驟（2）所述取代反應是在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中進行。

步驟（2）的取代反應的反應溫度優選75～85℃。

步驟（3）所述反應是在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中進行。

步驟（3）所述反應的反應溫度優選75～85℃。

Suzuki偶聯反應（鈴木反應）是指在鈀配合物催化和堿的存在下，硼酸酯與鹵代芳烴發生的交叉偶聯反應，常用的催化劑有四（三苯基膦）鈀（分子式Pd(PPh₃)₄）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（分子式PdCl₂(dppf)），堿采用醋酸鉀（AcOK，CH₃COOK），反應溫度優選75～85℃。

2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟芐基）丙二酸二乙酯的水解過程為：先加入氫氧化鈉溶液進行堿水解，再加入鹽酸進行酸水解。

本發明所用的惰性氣氛為氮氣或氬氣。

有益效果：