[發明專利]一種總不飽和蟾蜍內酯及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210376689.9
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN103006670A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 江仁望;余通;田海妍;李娟;葉文才
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P35/00;C07J19/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，特別涉及一種總不飽和蟾蜍內酯及其制備方法，以及該總不飽和蟾蜍內酯在制備預防和治療前列腺癌藥物中的應用；本發明的總不飽和蟾蜍內酯是以蟾蜍內酯為原料經修飾后得到的。?

背景技術

前列腺癌是男性多發癌癥之一，其發病率與人種、年齡及生活方式有關。在上世紀八十年代以前，我國的發病率明顯低于西方國家。分析其原因主要有兩個：1）中國傳統飲食中脂肪比例少，而蔬菜和豆制品比例多，因而中國人飲食中含有大量植物雌激素類成分，這類成分可抑制前列腺癌細胞生長；2）中國男性前列腺受體基因中CAG多肽重復序列相對較長。?

但是，近三十年來，我國老百姓的生活水平明顯提高，飲食中脂肪比例顯著上升，前列腺癌發病率有逐年上升的趨勢。流行病學數據顯示，中國前列腺癌發病率從1993年的1.71人/10萬男性人口增加到2005年的7.9人/10萬男性人口。隨著我國社會老齡化現象日趨嚴重，未來10年，我國前列腺癌的發病可能會進入高峰期。因此，尋找高效低毒的預防和治療前列腺癌的藥物顯得十分迫切。?

中藥蟾酥為來源于中華大蟾蜍（Bufo?bufo?gargarizans?Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo?melanostictus?Schneider）的干燥分泌物，辛、溫、有毒，具有解毒、止痛、開竅醒神的功效，用于癰疽疔瘡，咽喉腫痛等癥（國家藥典編委會．中華人民共和國藥典（一部）．北京：化學工業出版社.2005：265．）。?

含蟾酥的中成藥較多，六神丸、六應丸、喉癥丸、蟾酥丸等。現代研究表明，蟾蜍內酯類化合物為蟾蜍的主要活性成分，具有很強的強心、抗腫瘤等藥理作用（Yoshiaki?Kamano,Ayano?Kotake,Hirofumi?Hashima.Structures-cytotoxic?activity?relationship?for?the?toad?poison?bufadienolides[J].Bioorg.Med.Chem,2002,45:5440-5447）。其作用機制主要表現為抑制腫瘤細胞生長、誘導腫瘤細胞凋亡、誘導惡性腫瘤細胞分化等多方面（夏俊,江敏,姜彥峰.蟾酥及其有效成分體外?抗腫瘤作用研究進展，現代腫瘤醫學.2008,16:1441-1444.）。但這類化合物具有與地高辛極為類似的甾體骨架，能引起顯著的心臟毒性（Roger,J.B.;Brian,J.P.;Roxanne,R?S.;Amitava,D.Effects?of?Chan?Su,a?traditio-nal?Chinese?medicine.Life?sciences.2002,72(6),699-709.）。此外該類化合物是Na⁺,K⁺-ATPase的專屬性抑制劑，能引起心律失常、傳導阻滯、心功能障礙等（Ma,H.Y.;Zhang,J.F;Jiang,J.J;Zhou,J.;Xu,H.Q;Zhan,Z.;Wu,Q.N.;Duan,J.A.Cardiovascular?toxicology.2012,12,83-89）。由于其毒性較大，安全窗口小，常由于誤服或過量服用而中毒[韓靜田,陳小藝,徐瑞成.蟾毒靈的藥理活性研究進展[J].中藥藥物與臨床,2002,2（2）:120-122.]，甚至引起死亡[Ko,R.,Greenwald,M.,Loscutoff，S.,Au,A.M.;Appel,B.R.;Kreutzer，R.A.;Haddon,W.F.;Jackson,T.Y.;Boo,F.O.;Presicek,G.Western?Journal?ofMedicine.1996,164:71–75]。因此，對于中藥蟾酥中蟾蜍內酯類化學成分進行轉化以獲得高效低毒的抗腫瘤藥物具有重要意義。?

發明內容

本發明的首要目的在于提供一種毒性較小的，同時具有抗腫瘤作用的總不飽和蟾蜍內酯。?

本發明的另一目的在于提供上述的總不飽和蟾蜍內酯的制備方法，即以蟾酥中的總蟾蜍內酯為原料經化學轉化后得到本發明的總不飽和蟾蜍內酯。?

本發明的再一目的在于提供上述的總不飽和蟾蜍內酯在制備預防和治療前列腺癌藥物中的應用。?

本發明的目的通過下述技術方案實現：?

一種總不飽和蟾蜍內酯，含有化合物Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5中的至少兩種；化合物Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5的結構式如下所示：?