[發明專利]一種半乳糖介導的冬凌草甲素白蛋白納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 201210376553.8
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN102846562A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 張典瑞;李彩云;郭和堅;鄭丹丹;郝蕾蕾;劉光璞
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/352;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術領域

本發明涉及一種半乳糖介導的冬凌草甲素白蛋白納米粒及其制備方法。

背景技術

肝癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，發病率和病死率有上升趨勢。據統計，全球每年新發病的惡性腫瘤約635萬，其中原發性肝癌30萬，占4.7％。我國大陸和臺灣都是肝癌的高發地區，肝癌年發病人數逾13萬人，占全世界肝癌年死亡人數的43.7％。因此尋求高效的方法治療肝癌變得更加急迫。目前臨床上的治療一般是手術、放療、化療，但由于肝癌起病隱匿，惡性程度高，發展變化快，患者在患病初期往往覺察不到，等到就診時往往已進入中晚期，失去了最佳手術時機。因此，在肝癌的臨床治療中廣泛應用的是化學藥物療法，大多數化療藥物雖可抑制腫瘤細胞過度增生，但其毒副作用大，對正常細胞組織也有很強的殺傷作用。為此，需要尋求有效的方法將治療藥物分子直接輸送到腫瘤細胞內，提高藥物靶向性，大幅度提高藥物對局部腫瘤臟器的治療效果。

納米給藥系統作為一種新型的抗腫瘤藥物輸送系統，已成為當今藥劑學的熱點研究領域，抗癌藥物可通過吸附、溶解、鍵合等作用包裹于天然或合成的載體材料中，形成粒度在納米數量級的固態膠體微粒。由于惡性腫瘤細胞具有較強的吞噬能力，腫瘤組織的血管通透性也較大，且腫瘤的血管壁對納米粒具有一定生物粘附性，因此靜脈途徑給予的納米粒易在腫瘤組織聚集，從而表現出對腫瘤細胞很強的殺傷作用。研究己證實，納米粒可通過被動擴散和彌散作用滲透進入腫瘤的脈管系統，并最終濃集于腫瘤細胞內。此外，納米粒注射進入血循環后，往往會與血漿蛋白或糖蛋白等多種成分結合，進而作為異物被網狀內皮系統(MPS)吞噬，從而靶向分布于吞噬細胞豐富的肝、脾、肺和淋巴等組織中，有助于藥物對這些組織內腫瘤疾病的治療。另外由于其自身具有很高的表面積和體積比例，納米粒可以被修飾配體分子用于主動靶向。提高制備納米粒的載體材料有很多，其中白蛋白以無毒、無抗原性、可生物降解等優點引起了很多學者的注意。白蛋白納米粒載藥系統可以通過控制粒徑靶向于肝和肺，也可以通過表面修飾或加入磁性物質靶向于其他的病變器官，或達到緩控釋的效果。由美國Abraxis?BioScience?Inc.開發的紫杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑獲得FDA批準上市，成為首個白蛋白納米粒給藥系統的成功案例。

隨著中藥現代研究的不斷深入，中藥在治療肝癌方面因其獨特的優勢而被臨床廣泛采納，其在治療局部的同時，重視全身治療，能夠改善和提高病人的生活質量，延長生命周期，并且副作用小。冬凌草甲素就是其中的一個典型藥物。

冬凌草甲素（Oridonin，ORI）為唇形科香茶菜屬植物冬凌草（Rabdosia?rubescens）的主要抗癌有效成分，分子中與環外亞甲基共軛的環戊酮結構是其抗癌活性中心，結構式如下：

冬凌草甲素屬四環二萜類化合物，分子式C₂₀H₂₈O₆，分子量364，為無色棱柱狀結晶，熔點248-250℃，味道極苦，不溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、醋酸乙酯、1,2丙二醇和二甲基亞砜等有機溶劑。冬凌草甲素屬于貝殼杉烯型二萜,它具有與肉瘤毒素相類似的抗癌活性中心α-亞甲基環戊酮。如果環外雙鍵變成飽和鍵或裂環,則抗癌活性消失,因此也認為具有雙功能,烷化烯酮O=C-C=CH₂系統則有抗癌活性。

體外研究表明ORI抗癌譜較廣，可通過多種途徑誘導癌細胞凋亡，對人肝癌BEL-7402細胞，非小細胞肺癌組織NCI-H520、NCI-H460、NCI-H1299，人白血病HL-60細胞，食管癌CaES-17細胞及結腸癌HCT8細胞等均有明顯細胞毒作用，臨床上也顯示了一定療效。但由于冬凌草甲素水溶性差，體內生物半衰期短，單純以有機溶劑和表面活性劑溶解冬凌草甲素的注射液長期靜脈滴注宜引起血管發炎、疼痛等副作用，從而限制了冬凌草甲素注射液的應用。因此需要尋求新的制劑以克服這些問題。目前有關制劑的抗癌療效尚不理想，因此需要尋求新的制劑以克服其水溶性差帶來的制劑問題。

對肝癌患者而言，最理想的靶向制劑應使藥物進入肝癌細胞，直接對癌細胞發揮作用，而對正常的肝組織無影響。白蛋白載藥有被動靶向的作用，研究表明白蛋白易被網狀內皮系統吞噬而被動靶向于肝、腎、骨髓等器官。對白蛋白表面具有活性的氨基進行化學修飾，再偶聯特異性抗體或配體，可達到主動靶向的目的。