[發明專利]具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201210375428.5
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN102885822A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 楊凌;劉兆明;葛廣波;鄒超;寧靜;洪沫
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P1/12;A61P43/00
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一類具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用。

背景技術

本文中涉及到的丹參酮類結構化合物具有如下兩個方面的應用：

1）減弱伊立替康等抗腫瘤藥導致的腹瀉；

2）提高羧酸酯類結構前藥的口服生物利用度。

伊立替康（CPT-11）是一種喜樹堿結構衍生物SN38的前體藥物，被廣泛用于治療結直腸癌等實體腫瘤（Curr?Med?Chem2003;10:41-9.）。其在體內被羧酸酯酶活化為SN-38（Drug?Metab?Dispos?2004;32:505-11.;Biochem?Pharmacol?2011;81:24-31.）而發揮抗腫瘤活性。但該藥物同時伴隨著嚴重的不良反應，主要包括：嗜中性白血球減少和遲發型腹瀉（Eur?J?Cancer?1996;32A?Suppl?3:S18-23.）。尤其是遲發型腹瀉的發生率約為60-87%，其中3/4級嚴重腹瀉約占20-39%（J?Clin?Oncol?2004;22:4410-7.）。

目前國內外研究已發現遲發型腹瀉發生的原因是由于活性代謝產物SN-38在腸道中過多積聚而導致的。CPT-11在體內經歷了復雜的代謝和排泄過程。靜脈滴注后，其被羧酸酯酶（Drug?Metab?Dispos?2004;32:505-11.）和CYP3A（Clin?Cancer?Res?2000;6:2012-20.）等分別催化代謝成SN-38和APC、NPC等代謝產物，SN-38又被UGT1A催化生成葡萄糖醛酸化產物SN-38G（Xenobiotica?2001;31:687-99），之后ABCB1、ABCC2、ABCG2等轉運體將原型藥物和代謝產物通過膽汁等排泄途徑轉運至腸道（J?Clin?Oncol?2009;27:2604-14.），再被腸壁的羧酸酯酶和腸道菌群的β-葡萄糖醛酸苷酶催化發生水解，分別從CPT-11和SN-38G生成SN-38。從代謝環節減少腸道中SN-38的生成以期緩解遲發型腹瀉，可以通過抑制羧酸酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶兩種水解酶的活性來實現。

目前，對伊立替康所導致的腹瀉主要采取的是給予洛哌丁胺（易蒙停）或奧曲肽來對癥治療。前者通過抑制腸道平滑肌的收縮，減少腸蠕動，減少腸壁神經末梢釋放乙酰膽堿，直接抑制蠕動反射而發揮減輕腹瀉的作用；后者通過降低血管活性腸肽的分泌，延長腸道排空時間，增加液體和電解質的吸收而減輕腹瀉。需要特別指出的是，腹瀉作為機體的一種防御措施，是在將毒性較大的SN-38排出體外，減少腹瀉次數，對于降低其對機體的毒性并沒有根本性的益處。而伊立替康作為SN-38的前藥，由于其活性/活性基團被封閉，其毒性僅為SN-38的1/100-1/1000，因此，如果能在局部減少伊立替康的水解，對于降低對機體的損害程度是十分有益的。因此，開發出一種安全有效的羧酸酯酶抑制劑，用來減少腸道局部伊立替康過多地被水解成毒性成分SN-38，顯得尤為必要。

另外，多數含有羧酸酯鍵的口服類前藥常會被胃腸道中分布的羧酸酯酶代謝，易在吸收入血之前就被水解成水溶性較大的活性藥物，從而降低了其吸收入血的藥物量，影響了生物利用度。若同時共服人胃腸羧酸酯酶的抑制劑，可有效減少前藥在吸收過程中的水解，從而提高其口服生物利用度。

發明內容

本發明的目的是提供了一類具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑及其應用，該抑制劑可用作減緩伊立替康等抗腫瘤藥導致腹瀉以及提高前藥口服生物利用度。

本發明提供了具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，具體包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、二氫丹參酮Ⅰ、隱丹參酮以及其結構類似及衍生物；該羧酸酯酶抑制劑類化合物具有菲醌骨架結構，其結構通式如式（1）所示：

其中：A環、B環、C環、D環均為飽和或不飽和多元環，C環中含有兩個相鄰的羰基，R₁、R₂、R₃為-H、-OH、-CH₃、-OCH₃等取代基。

本發明提供的具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，該類抑制劑包括羧酸酯酶1及羧酸酯酶2。

本發明提供的具有丹參酮骨架結構的羧酸酯酶抑制劑，所述羧酸酯酶抑制劑作為單體成分使用，或藥物組合物使用，或以中藥丹參酮類有效物質組分的形式使用。