[發明專利]一種JAK抑制劑Tofacitinib的合成方法

無效

• 申請號: 201210373455.9
• 申請日: 2012-09-27
• 公開（公告）號: CN102875555A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 匡春香;張仲奎
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于有機及藥物合成技術領域，具體涉及一種JAK抑制劑Tofacitinib的合成方法。

背景技術

Tofacitinib化學名為N-甲基-N-[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,?3-d]?嘧啶-4-胺，是由輝瑞公司開發的一種抗類風濕性關節炎口服JAK抑制劑，已通過III期臨床試驗，2012年5月開始進行FDA審批。Tofacitinib作為第一代口服治療類風濕性關節炎藥物，同時也可治療自免疫疾病和器官移植排斥。類風濕性關節炎是一種慢性炎性自身免疫系統疾病，目前美國共有160萬人患此病，而全世界患病人數高達2370萬人，tofacitinib是輝瑞公司最具市場前景的新藥之一。

目前藥物Tofacitinib的合成路線：

Ruggeri等首次報道上述路線，其脫芐基過程采用異丙醇/水=5:1混合溶劑，反應時間需要24h左右。后處理較麻煩，第二步氨解過程采用三乙胺做催化劑，需要加熱到100℃反應24h，收率僅65%，條件較為苛刻，不利于工業化生產。因此開發Tofacitinib的新工藝具有重要應用價值。

參考文獻

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發明內容

本發明的目的在于提供一種JAK抑制劑Tofacitinib的合成方法。

本發明提出的一種JAK抑制劑Tofacitinib的合成方法，其合成路線如下：

具體步驟如下：

(1)向反應器中加入N-甲基-N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,?3-d]?嘧啶-4-胺、20%wt.Pd（OH）₂/C、醋酸和溶劑，然后通入反應壓力為1.0～2.5atm的氫氣攪拌反應6-10h；

(2)步驟(1)所得的反應物用氮氣沖洗三次，過濾后，通氨氣至pH值為8，再向反應器中加入氰乙酸乙酯和堿，反應6-10h，經水洗，柱分離，真空干燥，得到產物。