[發明專利]一種合成手性螺環吡唑啉酮的方法

有效

• 申請號: 201210373123.0
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN102850274A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 王興旺;張金鑫
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D231/54
• 分類號: C07D231/54;C07D409/04;B01J31/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及吡唑啉酮類機化合物的制備，具體涉及一種手性螺環吡唑啉酮的催化制備方法。

背景技術

手性吡唑啉酮作為中間體廣泛應用于合成復雜的手性天然產物片段，且越來越多的手性吡唑啉酮化合物被發現具有生物活性，廣泛用于多種疾病的治療。

Mariappan公開了吡唑啉酮衍生物的抗氧化性能，不僅關注其非甾體抗炎性，還研究了吡唑啉酮衍生物在缺血性心肌病領域的防護功能(G.?Mariappan,?B.?P.?Saha,?N.?R.?Bhuyan,?P.?R.?Bharti,?D.?Kumar,?J.?Adv.?Pharm.?Tech.?Res.?2010,?1,?260)。

Ruoqun?Ma在無溶劑條件下，利用微波照射，經一鍋法制得吡唑啉酮衍生物，其可以作為法尼酯衍生物X受體（FXR）拮抗物（R.?Ma,?J.?Zhu,?J.?Liu,?L.?Chen,?X.?Shen,?H.?Jiang,?J.?Li,?Molecules?2010,?15,?3593）。

Ayako?Kimata為了尋找有效的抗朊病毒，合成并研究了吡唑啉酮化合物，其中多種吡唑啉酮衍生物顯示了抑制血小板血漿白藜蘆醇的積累的性能（A.?Kimata,?H.?Nakagawa,?R.?Ohyama,?T.?Fukuuchi,?S.?Ohta,?T.?Suzuki,?N.?Miyata,?J.?Med.?Chem.?2007,?50,?5053）。

因此選擇高效的方法合成手性吡唑啉酮作為制備吡唑啉酮化合物工藝中重要的一步，吸引了許多化學家的極大注意。在有機合成領域，通過不對稱小分子催化的串聯反應由于僅用少量的手性催化劑就可獲得大量新的活性物質而成為最有效、有經濟價值的合成手性化合物的方法。先前，開發最多的催化體系為過渡金屬催化劑，但是由于在藥物合成中，最終產品不允許有痕量的有害金屬元素，所以近幾年以不含金屬的低分子量有機小分子催化的不對稱合成反應得到了迅猛的發展。

Andrea-Nekane?R.?Alba利用二苯基脯氨醇衍生物催化制備了螺環吡唑啉酮化合物，該反應產率良好，但是此反應顯示出極強的非線性關系，對應選擇性偏低，ee值為70%（A.-N.?R.?Alba,?A.?Zea,?G.?Valero,?T.?Calbet,?M.?Font-bardia,?A.?Mazzanti,?A.?Moyano?and?R.?Rios,?Eur.?J.?Org.?Chem.,?2011,?1318）。

Bin?Wu利用手性金雞納堿衍生的伯胺與N-叔丁氧羰基-D苯甘氨酸催化二乙烯基酮與N-未保護的吲哚酮或者N-苯基保護的吡唑酮進行串聯（5+1）雙線邁克爾加成反應制備螺環化合物，此工藝產物收率高，對映選擇性優秀，但是需要加熱（40℃），長時間（至少48小時）反應(B.?Wu,?J.?Chen,?M.-Q.?Li,?J.-X.?Zhang,?X.-P.?Xu,?S.-J.?Ji?and?X.-W.?Wang.?Eur.?J.?Org.?Chem.,?2012,?1318)。

Yu-Hua?Liao利用手性雙功能硫脲作為有機催化劑催化4取代吡唑啉酮與硝基烯的邁克爾加成反應制備具有連續的四元-三元立體異構體的多取代吡唑啉5酮衍生物，產率高達98%，ee值大于99%，同時具有可接受的反式順式非對映選擇性之比（80∶20?d.r.），但是此工藝需要在-40℃下進行（Y.-H.?Liao,?W.-B.?Chen,?Z.-J.?Wu,?X.-L.?Du,?L.-F.?Cun,?X.-M.?Zhang?and?W.-C.?Yuan,?Adv.?Synth.?Catal.,?2010,?352,?827）。

Alex?Zea利用二級胺催化不飽和吡唑啉酮與醛類及肉桂醛類化合物反應制備螺旋吡唑啉酮，此工藝產物收率高，非對映選擇性以及對映選擇性優秀，但是需要經過兩步邁克爾加成反應以及一步醛醇縮聚反應才能得到目標產物（A.?Zea,?A.-N.?R.?Alba,?A.?Mazzanti,?A.?Moyano?and?R.?Rios,?Org.?Biomol.?Chem.,?2011,?9,?6519）。