[發(fā)明專利]一種度他雄胺的精制方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210370831.9
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN102863507A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫潔;孔迪;呂會超;楊琰
• 申請（專利權(quán)）人: 華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 北京紐樂康知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11210
• 代理人: 覃莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，涉及一種化合物的精制方法，尤其涉及一種度他雄胺的精制方法。

背景技術(shù)

度他雄胺（dutasteride），化學(xué)名為(5α,17β)-N-[2,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-O-4-氮雜雄甾-1-烯-17-羧酰胺，是葛蘭素史克（GSK）公司研制的雙重5α-還原酶抑制劑，于2003年6月被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Avodart，用于預(yù)防和治療良性前列腺增生。?

度他雄胺的制備方法公開于WO95/07926，WO95/07927，US4760071，US4377584，US4179453，US5670643和Bhattacharya,?A.等人，J.?Am.?Chem.?Soc.，110,?3318（1988）。在諸多路線當(dāng)中，都包含甾體A環(huán)C-1,2位的脫氫反應(yīng)，常見方法為二氯二氰基苯醌（DDQ）脫氫法，但此法易于產(chǎn)生過度脫氫雜質(zhì)。文獻(xiàn)Williams?JM等人，J.?Org.?Chem.,?60,?5337（1995）闡述了DDQ/BSTFA脫氫反應(yīng)的機(jī)理，并報(bào)導(dǎo)了DDQ過度脫氫所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況。

針對DDQ脫氫的后處理除雜方法，專利WO95/07926采用柱層析；專利WO2002/046207采用乙腈洗滌；中國專利公開CN101759762A與文獻(xiàn)梁涌濤等人，吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，45（6），1035（2007）均采用1%硫酸氫鈉洗滌后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶；美國專利US20050059692A1與文獻(xiàn)Satyanarayana?K等人，Org.?Process.?Res.?Dev.,?11(5),?842（2007）均采用水稀成固體，而后經(jīng)丙酮洗滌，混合溶劑（二氯甲烷：甲醇=8：2）重結(jié)晶；專利WO2002046207與文獻(xiàn)陳國廣等人，中國新藥雜志，15（20），1759（2006）均采用1%亞硫酸氫鈉洗滌而后經(jīng)乙腈重結(jié)晶。以上后處理方法經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳，雜質(zhì)含量未能降到0.1%以下，不符合API原料藥標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種度他雄胺的精制方法，以克服現(xiàn)有精制工藝中存在的對過度脫氫雜質(zhì)的除雜效果均不佳，雜質(zhì)含量未能降到0.1%以下，不符合API原料藥標(biāo)準(zhǔn)的不足。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：

一種度他雄胺的精制方法，包括以下步驟：

步驟一：將式（1）化合物經(jīng)過1,2位DDQ脫氫法，得到式（2）度他雄胺（DTS）粗品，在這一反應(yīng)中會生成一系列工藝雜質(zhì)，粗品純度低于99%；

步驟二：將式（2）度他雄胺粗品經(jīng)過無機(jī)鹽水溶液、堿溶液、有機(jī)溶劑及酸性試劑的洗滌精制，得到度他雄胺純品，其純度大于99.5%，單雜含量小于0.1%，總雜含量小于0.5%，達(dá)到API原料藥標(biāo)準(zhǔn)。所述的無機(jī)鹽水溶液為硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉水溶液等，優(yōu)選亞硫酸氫鈉水溶液，所述的無機(jī)鹽水溶液質(zhì)量濃度在1%~10%之間，優(yōu)選5%；所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液，所述的堿溶液濃度在1%~30%之間，優(yōu)選5%；所述的有機(jī)溶劑為常規(guī)溶劑，其中脂類溶劑選自：乙酸乙酯、乙酸異丙酯，醚類溶劑選自：THF、1,4-二氧六環(huán)，氰類溶劑選自C1~C4氰類溶劑，鹵代烷類溶劑選自：二氯甲烷、氯仿，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃；所述的酸性試劑為硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、甲酸等，優(yōu)選鹽酸。

進(jìn)一步地，步驟一中，將式（1）的化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室溫滴加N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)6~10h，之后升溫至60~100℃反應(yīng)10~20h，冷卻，除去有機(jī)溶劑，得到度他雄胺粗品（2）。

步驟一中所生成的工藝雜質(zhì)為式（3）化合物DTSI-01、式（4）化合物DTSI-02、式（5）化合物DTSI-03。這些雜質(zhì)均由于DDQ過度脫氫而產(chǎn)生。

優(yōu)選地，步驟一中，將式（1）的化合物溶于5~30倍量的苯類有機(jī)溶劑中，加入1~1.5摩爾倍量的二氯二氰基苯醌，室溫滴加3~8摩爾倍量的N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)4~16h，之后升溫至80℃反應(yīng)9~20h，冷卻，旋除溶劑，得到度他雄胺粗品（2）。

進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟一中，將式（2）化合物溶于15倍量的甲苯中，加入1.2摩爾倍量的二氯二氰基苯醌，室溫滴加4摩爾倍量的N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)8h，之后升溫至80℃反應(yīng)12h，冷卻，旋除甲苯，得到度他雄胺粗品（2）。