[發明專利]一種酯肽的制備方法

有效

• 申請號: 201210369972.9
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN103073619A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 陳友金;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

1.一種結構如式Ⅰ所示的酯肽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：取羧基端具有第一保護基的Asp的側鏈羧基與氨基樹脂發生脫水縮合反應，獲得第一樹脂；

步驟2：在所述第一樹脂的氨基端逐步偶聯allo-Thr，D-Phe，Leu，N-甲基-2,3-脫氫-Tyr，氨基端具有第二保護基、側鏈具有第三保護基的Thr，獲得第二樹脂；

步驟3：取第一脫除劑去除所述第二樹脂中所述Thr的第三保護基，取所述Thr的側鏈羥基與氨基端具有第四保護基的Ser的羧基發生脫水反應，獲得第三樹脂；

步驟4：取第二脫除劑分別去除所述第三樹脂中所述Asp的第一保護基以及所述第三樹脂中所述Ser的第四保護基，將所述Asp的羧基與所述Ser的氨基通過偶聯劑發生脫水縮合反應連接成環，獲得第四樹脂；

步驟5：去除所述第四樹脂中所述Thr的第二保護基，將3-（2-戊基）-苯丙酸與所述Thr的氨基端發生脫水縮合反應，獲得肽樹脂；

步驟6：取所述肽樹脂裂解、沉淀獲得粗肽，所述粗肽經純化后，即得；

式Ⅰ。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一保護基為OAll；所述第二保護基為Fmoc；所述第三保護基為trt；所述第四保護基為Trt。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂選自Rink?amide樹脂、Rink?amide?MBHA樹脂、Rink?amide-AM樹脂或Sieber樹脂。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂的替代度為0.1~1.0mmol/g。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述第一脫除劑為TFA與DCM的混合溶液。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述第二脫除劑為Pd（Ph₃P）₄、苯硅烷和DCM的混合溶液。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述偶聯劑為HOBt與HOAt中的任意一種與DIC的混合溶液。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟6中所述裂解所用裂解液為三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚、1,2-乙二硫醇和水的混合溶液，所述混合溶液中三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚、1,2-乙二硫醇和水的體積比為86-96:2-5:1-4:1-3：0-2。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟6中所述沉淀所用溶劑為無水乙醚，以g/mL計，所述粗肽與所述無水乙醚的質量體積比為1：8~12。

10.一種結構如式Ⅰ所示的酯肽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：取Fmoc-Asp-OAll的側鏈羧基與氨基樹脂發生脫水縮合反應，獲得第一樹脂；

步驟2：在所述第一樹脂的氨基端逐步偶聯Fmoc-allo-Thr（tBu）-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-N-Me-2,3-dehydro-Tyr（Boc）-OH、Fmoc-Thr（trt）-OH，獲得第二樹脂；

步驟3：取第一脫除劑去除所述第二樹脂中所述Fmoc-Thr（trt）的側鏈保護基trt，取所述Thr的側鏈羥基與所述Trt-Ser（tBu）-OH的羧基發生脫水反應，獲得第三樹脂；

步驟4：取第二脫除劑去除所述第三樹脂中所述Asp的保護基OAll，取所述第一脫除劑脫除所述第三樹脂中所述Ser的保護基Trt，將所述Asp的羧基與所述Ser的氨基通過偶聯劑發生脫水縮合反應連接成環，獲得第四樹脂；

步驟5：去除所述第四樹脂中所述Thr的保護基Fmoc，將3-（2-戊基）-苯丙酸與所述Thr的氨基端發生脫水縮合反應，獲得肽樹脂；

步驟6：取所述肽樹脂裂解、沉淀獲得粗肽，所述粗肽經純化后，即得；

式Ⅰ。