[發明專利]戊諾酰胺立體異構體的非對映選擇性合成方法

無效

• 申請號: 201210368741.6
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN102875407A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 楊桂春;張隆鐸;盧翠芬;陳祖興;蘇杭
• 申請（專利權）人: 湖北大學
• 主分類號: C07C233/05
• 分類號: C07C233/05;C07C231/18
• 代理公司: 武漢凌達知識產權事務所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國榮

技術領域

本發明涉及一種戊諾酰胺立體異構體的非對映選擇性合成方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑誘導不對稱烷基化反應非對映選擇性合成?(2S,3S)-戊諾酰胺和(2R,3S)-戊諾酰胺。?

背景技術

戊諾酰胺（2-乙基-3-甲基-戊酰胺，VCD）在歐洲一些國家臨床上用作輕度鎮定劑。戊諾酰胺包含兩個手性碳原子，市售的戊諾酰胺是四種立體異構體的混合物，個別的戊諾酰胺立體異構體在藥效學和藥物動力學上可能是不同的，結果導致它們具有不同的藥學特性。因此，單一的戊諾酰胺立體異構體可能有更好的抗驚厥或抑制中樞神經系統活性，同時比市售的四種立體異構體的混合物具有更低的毒副作用。?

專利WO?98/30536公開了(2S,3S)-戊諾酰胺和(2R,3S)-戊諾酰胺的立體選擇性合成：分別以(4S)-和(4R)-芐基-2-噁唑烷酮為手性輔助試劑，與(3S)-甲基-戊酰氯發生酰化反應，再在LDA作用下與三氟甲磺酸乙酯發生立體選擇性烷基化反應，在LiOH/H₂O₂作用下解脫手性輔助試劑得到(2S,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞砜和氨水反應得到(2S,3S)-戊諾酰胺和(2R,3S)-戊諾酰胺。?

專利WO?98/30536所使用的噁唑烷酮手性輔助試劑在多種不對稱反應中得到應用，取得良好的效果。但是噁唑烷酮手性輔助試劑在解脫時容易發生開環副反應，給噁唑烷酮手性輔助試劑帶來了不可逆轉的破壞，從而使噁唑烷酮手性輔助試劑不能夠重復使用，同時也給手性產物的分離帶來了很大的困難，大大增加了手性產物的合成成本。?

在本發明中，我們用廉價易得的(4S)-和(4R)-噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑與碘乙烷發生非對映選擇性烷基化反應，解脫手性輔助試劑后得到(2S,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞砜和氨水反應得到(2S,3S)-戊諾酰胺和(2R,3S)-戊諾酰胺。烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，同時實現了手性輔助試劑的定量回收。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種戊諾酰胺立體異構體的非對映選擇性合成方法，該方法的主要步驟為噁唑烷-2-苯亞胺手性輔助試劑誘導的非對映選擇性烷基化反應，烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯；反應路線可行，后處理簡單，手性輔助試劑可定量回收。?

本發明的技術方案為：?

一種戊諾酰胺立體異構體(2S,3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步驟：

第一步：在有機溶劑中，(4S)-芐基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）作用下，與(3S)-甲基-戊酰氯反應得到化合物2，反應溫度為0～25℃，反應時間為0.5～2h，上述化合物的摩爾比為(4S)-芐基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：(3S)-甲基-戊酰氯=1：1～1.5：0.1～0.3：1～1.5。

第二步：在有機溶劑中，化合物2在有機堿作用下，與碘乙烷反應得到化合物3，反應溫度為-78～0℃，反應時間為2～5h，上述化合物的摩爾比為化合物2:?有機堿：碘乙烷=1：1～1.5：2～4。?

第三步：在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4，反應溫度為0～25℃，反應時間為24～48h，上述化合物的摩爾比為化合物3:?氫氧化鋰：雙氧水=1：1.5～3：3～6。?

第四步：在有機溶劑中，化合物4與二氯亞砜反應后蒸餾除去溶劑和多余的二氯亞砜，殘余物再溶于有機溶劑，與氨水反應得到化合物(2S,3S)-1，反應溫度為0～25℃，反應時間為2～5h，上述化合物的摩爾比為化合物4：二氯亞砜：氨水=1：1.1～2.5：5～8。?

???上述化合物(2S,3S)-1，2，3，4具有如下結構式：?

上述反應過程由如下反應式表示：