[發明專利]可生物降解的醫用水凝膠及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201210366777.0
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN102911493A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 董芳芳;趙成如;侯昭升;鄧鳳娟;李然;李燁;白云峰;孔凡照;李學剛
• 申請（專利權）人: 山東賽克賽斯藥業科技有限公司
• 主分類號: C08L71/00
• 分類號: C08L71/00;C08L79/02;C08K5/20;C08J3/24;C08J3/075;A61L31/04;A61L31/06;A61L31/14;A61L15/42;A61L15/20;A61L15/24;A61L15/26
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

技術領域

本發明屬于可生物降解高分子材料領域，特別是涉及一種原位交聯成型、可生物降解的醫用水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術

水凝膠作為一種生物相容性材料，在醫學上主要用于手術后防粘連、止血劑、填補缺損組織、防止組織液滲漏、緩釋藥物等。水凝膠的種類較多，例如溫敏凝膠，主要是在體溫下生成凝膠，低于體溫一定溫度下，凝膠轉變為流體；光敏凝膠，主要是在可見光或紫外光短時間照射下，交聯聚合形成凝膠。

醫學上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產品，但此類產品多有單體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產品基本不可生物降解，因此只能用于長時間填充材料。

現常用的可生物降解水凝膠多數為天然材料，例如的可吸收性明膠（Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo，MI）以及纖維蛋白密封劑等，此類物質因從人或動物（豬或牛）體內提取，有動物源性，存在潛在動物疾病（如瘋牛病）傳播的風險。

現市售使用全合成可生物降解材料的水凝膠主要有（Angiotech醫藥品公司）和（Confluent手術器械公司）的產品，該類產品通常為雙組分，包括親電組分和親核組分，使用時將兩種組分混合，但此兩種產品均采用單一親電組分和單一親核組分；其它已知的水凝膠包括，例如在專利文獻US?6,656,200、US?5,874,500、US?5,543,441、US?5,514,379、US?5,410,016、US?5,324,775、US?5,752,974、US5,550,187中公開的水凝膠，這些水凝膠也均采用單一親電和單一親核組分。

由于這些水凝膠的親電組分和親核組分的成分均為單一的，在水凝膠的某些性能上存在局限，如單以三賴氨酸（Tri-lys）為親核組分時，所成的水凝膠其降解時間較慢，成凝膠速度也慢，同樣單以聚乙烯亞胺（PEI）為親核組分時，所成的水凝膠其成凝膠速度快，降解時間也較快。因此，單一親核或親電組分水凝膠產品不能滿足不同物理性能如成膠速度和降解時間的要求，有必要進行改進。

發明內容

本發明的目的是提供一種全合成、無潛在動物源性的原位交聯成型、可生物降解的以及物理性質和降解性能可調的醫用水凝膠。

本發明所提供的醫用水凝膠，其制備原料包括含有親核官能團的第一組分與含有親電官能團的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。

所述第一組分包括以下1）-5）組中一種或幾種：

1)、第一組分可以選擇低聚肽（氨基酸的低聚體），低聚肽所含氨基酸殘基個數為2-6，優選為3-4；氨基酸可為賴氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、組氨酸，優選為賴氨酸、半胱氨酸；具體的，第一組分可以選自二賴氨酸、三賴氨酸、四賴氨酸、五賴氨酸或六賴氨酸，優選三賴氨酸、四賴氨酸，該組第一組份最優選為三賴氨酸；

2）、第一組分可以選擇聚乙烯胺、聚乙烯亞胺，優選為分子量為200-100000，優選為200-20000，更優選為500-8000，尤其優選為1800的超支化聚乙烯亞胺，其中伯胺基在所有胺基（包括伯胺基、仲胺基、叔胺基）中的摩爾含量為10-90％，優選為15-70％，更優選為20-45％；該組第一組份最優選為PEI-1800（分子量1800，伯胺基含量為35％）；

3）、第一組分還可以選擇末端含有伯胺基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000的聚乙二醇；該組第一組分最優選為二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH₂，分子量10000）；

4）、第一組分可以選擇組1）-組3）所述化合物酸化后得到的相應的鹽，其中的酸為有機酸或無機酸，優選為鹽酸、乙酸；該組第一組份最優選三賴氨酸鹽酸鹽（Tri-lys-HCl）；

5）、第一組分還可以選擇末端含有巰基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯，氧化乙烯與氧化丙烯共聚物（“PPO”），聚乙烯醇（“PVA”），優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000，尤其優選為10000的聚乙二醇；該組第一組分最優選四臂巰基聚乙二醇。