[發(fā)明專利]一種納米顆粒混懸液包油制備微球的方法及緩釋微球

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210365222.4
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN102895199A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁偉恩;金拓;吳飛;廖美玲;張敏;吳克;沈炎冰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 上海漢聲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種微球的制備方法，特別涉及一種納米顆粒混懸液包油制備微球的方法及緩釋微球。

背景技術(shù)

制藥行業(yè)從藥物發(fā)現(xiàn)，到臨床的應(yīng)用，最后一個(gè)環(huán)節(jié)是藥物制劑。其中，有一部分藥物需要長期給藥才能治愈；還有一部分需要靶向等局部給藥。要達(dá)到這些目的，原料藥必須要制備成相應(yīng)的劑型。例如，需要長期給藥但在體內(nèi)的半衰期短的藥物，宜制備成PLA（聚乳酸）劑型；對于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病灶，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等。經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，其中，“Double?walled?PLA/PLGA?microspheres:encapsulation?of?water-soluble?and?water-insoluble?proteins?and?their?release?properties”《Journal?of?Controlled?Release》89(2003)167–177],[Meng?Shi等，雙層POE/PLGA微球：包封水溶性和水不溶性蛋白和它們的釋放特點(diǎn)，控制釋放雜志，89(2003)167–177]，Meng?Shi等人在該文獻(xiàn)報(bào)道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白（BSA）和環(huán)孢霉素A（CyA）包封在PLGA/PLA殼－核微球里。該文獻(xiàn)利用W/O/W最見的復(fù)乳法來制備雙層微球，而復(fù)乳法的油水界面是公認(rèn)的蛋白殺手，導(dǎo)致水溶性的蛋白在該界面的聚集，致使包封率不高，且存在不完全釋放和突釋。Morita?T.等在《Journal?of?Controlled?Release》（控制釋放雜志）（2000年，第69期，第435頁到第444頁）上發(fā)表的“Protein?encapsulation?into?biodegradable?microspheres?by?a?novel?S/O/W?emulsion?method?using?poly(ethylene?glycol)as?a?protein?micronization?adjuvant”[用聚乙二醇作為蛋白微粉化的賦形劑（表面活性劑），然后用水包油－油包固體的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里]，該文獻(xiàn)報(bào)道了利用新S/O/W乳化法制備載蛋白微球。其中，只是改變了表面活性劑，以前報(bào)道較多的是用PVA，在這篇文獻(xiàn)改用PEG。但是，仍不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種納米顆粒混懸液包油制備微球的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的技術(shù)性問題。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種緩釋微球，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的微球不能克服包封率低及疏水性的表面所引起的局部微囊化及炎癥的技術(shù)性問題。

本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種納米顆粒混懸液包油制備微球的方法，包括以下步驟：

（1）將被包埋的藥物成分制備成藥物油溶液；

（2）將藥物油溶液加入到聚合物的有機(jī)溶液中，即油相中，混和均勻形成混懸液；

（3）把步驟（2）的混懸液滴加到含有納米顆粒的混懸液中，攪拌、渦旋或超聲形成微球；

（4）將步驟（3）的微球分散到水相中固化；

（5）離心收集微球，凍干得到表面自組裝納米顆粒的微球。

優(yōu)選地，所述被包埋的藥物成分包括藥物或藥物與藥物輔料的混合物。

優(yōu)選地，所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物；所述小分子藥物包括化學(xué)藥物；所述大分子藥物包括生物大分子藥物，所述生物大分子藥物包括蛋白大分子藥物、疫苗、抗體、核酸或脂質(zhì)體藥物。

優(yōu)選地，所述藥用輔料選自小糖類、多羥基類化合物、多糖類化合物、氨基酸化合物或無機(jī)鹽類物質(zhì)的一種或幾種。其中，所述小糖類包括蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖中的一種或幾種；所述多羥基類化合物包括甘露醇、山梨醇、甘油、1，2－丙二醇、赤鮮糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烷或聚吡咯烷酮中一種或幾種；所述多糖類化合物包括葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉、纖維素或環(huán)糊精物質(zhì)中的一種或幾種；所述氨基酸化合物包括甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸中的一種或幾種；所述無機(jī)鹽類物質(zhì)包括鋅鹽、鈣鹽、銅鹽、鎂鹽或鉬鹽中的一種或幾種。

優(yōu)選地，步驟（1）進(jìn)一步包括：將所述被包埋的藥物成分溶解到有機(jī)溶劑中形成藥物油溶液，所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或甘油的其中一種。