[發明專利]巴盧西班的制備方法

有效

• 申請號: 201210364846.4
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN102875650A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 潘俊鋒;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術領域

本發明涉及一種多肽的合成領域，具體而言，涉及多肽藥物的固相合成領域。

背景技術

作為催產素受體阻斷藥的代表藥物，阿托西班已經取得了臨床驗證，其可直接與縮宮素競爭縮宮素受體，抑制縮宮素和縮宮素受體結合，從而直接抑制縮宮素作用于子宮，抑制子宮收縮；其還可抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻斷第二信使的生成以及Ca²⁺的活動，從而間接抑制子宮對催產素的反應，使子宮收縮得到抑制，但仍有一定的局限性，如用藥劑量偏大、用藥不方便等。

巴盧西班是Ferring公司開發的一種阿托西班類似物，其作為催產素受體阻斷藥具有更高的敏感性和選擇特異性，然而，目前的制備方法有限而且存在一些缺點。美國專利US6143722介紹了一種合成巴盧西班的方法，其采用2-CTC樹脂（2-氯三苯甲基氯樹脂）固相合成線性肽樹脂，然后用裂解劑使肽鏈與樹脂分離，并使肽鏈末端酯化，再在液相中使線性肽鏈環化，最后使上述酯化的基團還原。這種方法中，由于環化反應是在液相中進行的，所以反應步驟多而且后處理過程復雜，導致純度低和收率低，不利于大規模生產。

Kazimierz?Wisniewski在29屆歐洲多肽學術會議上提出一種用不同原料制備巴盧西班的方法，然而，這種方法還是采用固相合成和液相環化結合的方法，所以液相環化的缺點依然存在。

發明內容

本發明的目的是提供一種結合固相合成與固相環化來制備巴盧西班的方法，包括：

1)使Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-ol在有機堿的存在下于溶劑中與羧基樹脂反應，得到Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-樹脂；

2)使Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-樹脂在有機堿的存在下脫除Fmoc，然后在偶聯劑體系的存在下于溶劑中與Fmoc-HomoCys(mmt)-OH偶聯，重復脫Fmoc步驟和偶聯步驟，依次偶聯Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-AlloIle-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH和3-鹵代丙酸，得到線性肽樹脂

XCH₂CH₂CO-NH-D-Trp(Boc)-Ile-AlloIle-Asn(Trt)-HomoCys(mmt)-N-Me-Orn(Boc)-樹脂，

其中X=鹵素；

3)用側鏈脫保護液使所述線性肽樹脂脫除mmt側鏈；

4)用有機堿溶液使所述線性肽樹脂環化，得到巴盧西班肽樹脂；

5)巴盧西班肽樹脂在裂解液的存在下反應得到巴盧西班。

本發明的方法結合了固相合成與固相環化，不僅反應步驟少，而且后處理簡單，進而提高了純度和收率。

具體實施方式

本文中，“替代度”指的是單位量的樹脂負載的物質（例如苯甲酸、氨基酸等）的數量，單位為“mmol/g”。

本文中，“適量”表示所修飾的物質的用量對反應而言不是關鍵的，只要能達到所需目的即可，無需限于一個具體范圍，而且還可以一次添加或分多次添加，本領域技術人員可以根據經驗結合實際情況進行選擇，例如通過檢測反應終點來控制用量。

本文中，“適當時間”表示所修飾的時間對反應而言不是關鍵的，只要能達到所需目的即可，無需限于一個具體范圍，本領域技術人員可以根據經驗結合實際情況進行選擇，例如通過檢測反應終點來控制時間。

本文中出現的縮寫所表示的中文含義列舉在表1中。

表1.文中縮寫的含義