[發明專利]一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201210363948.4
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN102898433A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 孫從新;冀蕾;鄭禮
• 申請（專利權）人: 中國醫藥研究開發中心有限公司
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;C07C65/03;C07C51/41;A61K31/4748;A61P35/00;A61P9/12;A61P29/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

技術領域

本發明屬于藥物領域中新的化合物及其制備方法與應用，具體涉及一種新的漢防己甲素衍生物即漢防己甲素的沒食子酸鹽，還公開了其制備方法及其用于制備抗腫瘤、降血壓及抗炎、鎮痛等藥物的用途。

背景技術

大多數天然來源的成分分布廣泛、結構多樣、活性顯著，對其進行結構修飾、改造和全合成，一直是新藥研發的一個主要思路，也是天然藥物化學研究的熱點之一。

漢防己甲素(Tetrandrine，Tet)，又叫粉防己堿，屬雙芐基異喹啉類化合物(見式Ⅱ)，該化合物來源于天然產物防己科植物漢防己（Stephania?tetrandra?S．Moore）的根。現代藥理研究證實，漢防己甲素是一種鈣離子拮抗劑，主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉運以及在細咆內的分布利用，其對肝纖維化、肝門脈高壓、矽肺乃至心肌纖維化等具有臨床治療意義（海峽藥學，2008，20(8)，119-121）。目前，國內已有漢防己甲素片及注射液上市，主要用于治療高血壓、矽肺和關節炎等。近年來研究發現，漢防己甲素不僅能直接抑制腫瘤生長，并且具有放療增敏、逆轉耐藥、減輕放化療毒副反應的作用（時珍國醫國藥，2010，21(1)，212-213）。目前，漢防己甲素的各種抗腫瘤作用研究多局限于基礎實驗階段，但由于漢防己甲素具有脂溶性強、水溶性差、生物利用度低等缺點，影響了它的藥效發揮。因此，對該化合物以增強水溶性、提高生物利用度為目的進行結構改造，將是非常必要和有意義的。

式Ⅱ

已有針對漢防己甲素的結構改構，如漢方己甲素成季銨鹽或母核取代基的各種結構修飾（CN1111160C；Supramolecular?Chemistry(2008),20(4),427-435.），其不足為改造后的化合物活性不夠好或工藝復雜等。

發明內容

本發明的目的是提供了一種水溶性好、生物利用度高的漢防己甲素衍生物。

本發明所提供的漢防己甲素衍生物，是漢防己甲素沒食子酸鹽（命名為NIP-hm），其化學結構式如式I所示：

式I

本發明另一目的在于提供一種藥物組合物，包括前述的漢防己甲素沒食子酸鹽及藥學上可接受的輔料。

所述輔料包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、崩解劑、防腐劑、溶劑、增稠劑、增溶劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑等，必要時還可加入香味劑、甜味劑及色素等。

所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片、注射劑、軟膏劑、栓劑或吸入劑等。

本發明還一目的在于提供所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述腫瘤包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和宮頸癌。

本發明還一目的在于提供所述的組合物在制備降血壓藥物中的用途。

本發明還一目的在于提供所述的漢防己甲素沒食子酸鹽化合物或其所述的組合物在制備抗炎藥物或鎮痛藥物中的用途。

本發明再一目的在于提供一種制備漢防己甲素沒食子酸鹽的方法：室溫（一般為20-30℃），避光，將漢防己甲素懸浮于極性溶劑中，攪拌下，加入溶于極性溶劑的沒食子酸在20-40℃（優選30℃）下進行反應，反應完畢，濃縮，抽濾，洗濾餅，干燥，得到漢防己甲素沒食子酸鹽。

制備中，所述漢防己甲素與沒食子酸的摩爾比為1:2-4，優選1:2.2；所述極性溶劑為乙醇、甲醇或丙酮，優選為乙醇；所述漢防己甲素與極性溶劑的質量/體積比（w/v）為1:50-100。

所述漢防己甲素與沒食子酸的反應時間為24-30小時。

本發明采用以上方案的有益效果：本發明對漢防己甲素進行結構修飾，制備了一種漢防己甲素的新衍生物即漢防己甲素沒食子酸鹽。理化常數測試顯示，漢防己甲素沒食子酸鹽溶解度比漢防己甲素增強43倍。藥理實驗表明，漢防己甲素沒食子酸鹽對肺癌NCI-H460、SPC-A-I、卵巢癌SKOV-3、乳腺癌MCF-7、肝癌Bele7402、HepG2、宮頸癌HeLa、Caski等8種腫瘤株細胞的增殖均有明顯的抑制作用，其作用優于漢防己甲素。漢防己甲素沒食子酸鹽還表現出了明顯的比漢防己甲素強的降血壓、抗炎、鎮痛作用。此外，漢防己甲素沒食子酸鹽的毒性小于漢防己甲素。因而，可以漢防己甲素沒食子酸鹽為活性成分制備抗腫瘤、降血壓、抗炎、鎮痛藥物，應用前景廣闊。

下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。

附圖說明

圖1為漢防己甲素的HPLC圖譜