[發(fā)明專利]一種塞來(lái)昔布固體分散體及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210362698.2
• 申請(qǐng)日: 2012-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN103655478A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林曉潔;張明;李勇;修勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京星昊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/635;A61K47/34;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/08;A61P1/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種塞來(lái)昔布固體分散體及其制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)背景

塞來(lái)昔布是輝瑞公司開發(fā)銷售的用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的藥物，其還可用于治療急性疼痛、痛經(jīng)、結(jié)腸直腸息肉和手術(shù)后鎮(zhèn)痛等，是目前最暢銷的治療關(guān)節(jié)炎的藥物之一。塞來(lái)昔布結(jié)構(gòu)如下：

塞來(lái)昔布作用機(jī)理為選擇性作用于環(huán)氧合酶2(COX-2)，屬選擇性COX-2抑制劑。由于不作用于COX-1，不影響對(duì)胃腸道及腎臟有保護(hù)作用的PGI2的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非甾體抗炎藥小，而且其沒(méi)有心血管副作用。

中國(guó)專利99802185.7及其分案申請(qǐng)200410037522.5中記載了塞來(lái)昔布的片劑及膠囊劑的制備方法，并進(jìn)行了藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)，但其僅采用粉碎塞來(lái)昔布的方法使其生物利用度增加。中國(guó)專利00805635.8中記載了利用無(wú)定形的塞來(lái)昔布提高溶解速度和/或減少治療起效時(shí)間。中國(guó)專利201010301422.4中記載了一種塞來(lái)昔布固體分散物的制備方法，加熱條件下將塞來(lái)昔布分散到聚乙二醇中，經(jīng)快速冷卻形成固體分散物，然后制成口服制劑。載體聚乙二醇的應(yīng)用提高了塞來(lái)昔布的分散率，有助于塞來(lái)昔布在體內(nèi)的吸收和均勻釋放。

塞來(lái)昔布在含水介質(zhì)中溶解性很差，當(dāng)口服給藥時(shí)，吸收較差，其它物質(zhì)與塞來(lái)昔布混合時(shí)不易形成均勻的混合物，易于形成結(jié)晶態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)試驗(yàn)選定泊洛沙姆188作為塞來(lái)昔布的分散載體，制成固體分散體，克服了現(xiàn)有塞來(lái)昔布的口服給藥制劑上的缺點(diǎn)。

固體分散體制備方法有：熔融法、溶劑法、熔融-溶劑法、研磨法等。

熔融法：將藥物與載體混勻，加熱熔融后迅速冷卻成固體。本法的關(guān)鍵是應(yīng)由高溫迅速冷卻，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成，得到高度分散的藥物，而不是析出粗的。該法適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物和載體。

溶劑法：藥物與載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑后得到藥物在載體中混合而成的共沉淀固體分散體，經(jīng)干燥即得。固體分散體內(nèi)存在少量未除盡的溶劑時(shí)，易引起藥物的重結(jié)晶而降低主藥的分散度。常用的有機(jī)溶劑有氯仿、無(wú)水乙醇、乙醇、丙酮等。該法適于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，可選用能溶于水、有機(jī)溶劑及熔點(diǎn)高、對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材料。

溶劑-熔融法：凡是用于熔融法的載體材料皆可采用。將藥物先溶于少量有機(jī)溶劑中，再與熔化了的載體均勻混合，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻固化后即得。毒性很小的有機(jī)溶劑也可不蒸去，但一般不得超過(guò)10％，否則難以形成脆而易碎的固體分散體。本法可用于液態(tài)藥物或劑量小于50mg的固體藥物。

泊洛沙姆188在水或有機(jī)溶劑中易于溶解，作為表面活性類水溶性載體材料，一方面可使塞來(lái)昔布在固體分散體中保持高度分散的狀態(tài)，另一方面泊洛沙姆188本身所具有的表面活性可促進(jìn)藥物迅速溶出，并使腸道蠕動(dòng)變慢，藥物在胃滯留的時(shí)間增長(zhǎng)，同時(shí)，表面活性劑還有可能增加小腸上皮的通透性而促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。它增加藥物的溶出效果大于聚乙二醇載體。

本發(fā)明采用塞來(lái)昔布為活性成分，加入泊洛沙姆188作為載體材料制成固體分散體，所述的藥物與泊洛沙姆188的質(zhì)量比為1∶1～1∶20，其中塞來(lái)昔布可以是原料藥，或經(jīng)過(guò)進(jìn)一步微粉化的原料藥。

由于溶劑法在制備分散體過(guò)程中，溶劑用量較大，不適合工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)，本發(fā)明采用熔融法、溶劑-熔融法制備塞來(lái)昔布固體分散體。

1.熔融法

熔融法：塞來(lái)昔布和泊洛沙姆188通過(guò)物理方法混合均勻，加熱熔融后迅速冷卻成固體。優(yōu)選：按質(zhì)量比1∶1～1∶20稱取塞來(lái)昔布和泊洛沙姆188，在55～90。℃下先將泊洛沙姆188熔融，再將塞來(lái)昔布加入到泊洛沙姆188中，攪拌至均勻流體狀，將熔融物傾入于容器中，攤成薄層狀，使其充分固化，干燥，粉碎，再置于真空干燥箱內(nèi)充分干燥，即得到塞來(lái)昔布固體分散體。

泊洛沙姆188加熱到55～90℃，優(yōu)選60～70℃。

塞來(lái)昔布加入到熔融的泊洛沙姆188中，充分?jǐn)嚢瑁瑪嚢钑r(shí)間大于0.5小時(shí)，優(yōu)選優(yōu)選0.5～3小時(shí)。其中攪拌可以采用機(jī)械攪拌、磁力攪拌、手動(dòng)攪拌等，優(yōu)選機(jī)械攪拌。

熔融物傾入的容器為表面平滑的鋼板或表面積較大有利于快速散熱的其它容器，例如：表面皿、表面光滑的鐵板、金屬托盤等。

固化可在常溫或低溫下進(jìn)行，優(yōu)選低溫，這里所述的低溫為-25～25℃，進(jìn)一步優(yōu)選-10～10℃，更優(yōu)選-5～5℃。

粉碎后的分散體真空干燥時(shí)間大于0.5天，優(yōu)選0.5～2天。