[發(fā)明專利]替卡格雷的新晶型及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201210361861.3
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN103664956A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 李學超;羅杰;向志祥;袁道義
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P7/02
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技術領域

本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及替卡格雷的一種新晶型及其制備?

方法，含有這種新晶型的藥物組合物，以及這種新晶型用于制備抗血栓藥物中的應用。?

背景技術

替卡格雷（Ticagrelor），化學名為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)?

環(huán)丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-1,2-環(huán)戊?

二醇，結構如式I所示，其可按CN1432017中公開的方法制備得到。?

替卡格雷是首個可逆的P2Y₁₂血小板抑制劑，用來減少急性冠狀動脈綜合征（不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的發(fā)生率。本品由阿斯利康(AstraZeneca)開發(fā)，商品名為Brilique，2010年12月在歐盟首次獲得上市批準，2011年2月在英國首次上市；同年8月在美國也獲準上市批準，現(xiàn)已在全球40多個國家上市。本品臨床療效明顯，安全性良好，是抗凝血藥物中的一個佼佼者。?

替卡格雷屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。替卡格雷具有多晶現(xiàn)象，如專利CN1432018公開了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ四種晶型，以及一種α形態(tài)的無定形。又如，IP.com?Journal,2011,11(7A):3.(IPCOM000207908D)中公開了替卡格雷的另一種新晶型（以下將其命為“晶型Ⅴ”）。由于晶體在穩(wěn)定性、制劑工藝操作性等方面與無定形體相比具有優(yōu)勢，因此一般優(yōu)選藥物活性成分的晶體形式用于制劑制備。上述替卡格雷晶體的5種晶型?的特征及制備方法列于下表：?

我們在對替卡格雷晶型研究過程中，驚喜地發(fā)現(xiàn)了替卡格雷的另一種新晶型，它具有明顯的區(qū)別于現(xiàn)有晶型的X-射線粉末衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩(wěn)定性優(yōu)良，適用于多種制劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供制備工藝簡便、實用性強的替卡格雷新晶型，以及制備這種新晶型的方法。?

為了實現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種具有一定X-射線粉末衍射圖譜特征的替卡格雷新晶型，將其定義為替卡格雷的新晶型。?

本發(fā)明提供的替卡格雷的新晶型的X-射線粉末衍射圖譜（使用CuKα源）的特征為：在2θ值約為7.5°、8.8°、10.3°、11.4°、16.1°、19.1°等位置有對應的特征衍射峰。?

在一具體實施方案中，本發(fā)明所述的替卡格雷的新晶型的X-射線粉末衍射圖譜中，在2θ值約為7.5°、7.9°、8.8°、9.9°、10.3°、10.7°、11.4°、14.6°、16.1°、17.9°、19.1°等位置有對應的特征衍射峰。?

上述術語“約”指±0.2°的范圍。?

在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的替卡格雷的新晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。?

本發(fā)明提供的替卡格雷的新晶型含量(質(zhì)量含量)一般大于70%，優(yōu)選大于80%，最優(yōu)選大于90%。?

本發(fā)明的替卡格雷的新晶型的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)荷蘭帕納科X`Pert?PRO型X-射線粉末衍射儀的CuKα源測定完成的?！碍h(huán)境濕度”一般是0~40℃；“環(huán)境濕度”一般是30%~80%的相對濕度。?

本發(fā)明提供的替卡格雷的新晶型的代表性的X-射線粉末衍射圖譜列于附圖中?！按硇缘腦-射線粉末衍射圖譜”是指本晶型的X-射線粉末衍射特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由于受到多種因素(如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數(shù)、測試操作等)的影響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的差異。一般情況下，X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2θ值的實驗誤差可為±0.2°。?

本發(fā)明的另一目的在于提供一種替卡格雷的新晶型的制備方法，該方法包括將替卡格雷從含有乙酸的溶劑中析晶出來。?

該方法具體包括：?

(1)、將替卡格雷溶于乙酸或乙酸與另外一種或多種適宜溶劑組成的混合溶劑中；?

(2)、析晶；?

(3)、分離析出的固體；?

(4)、可選的，將所分離的固體進行干燥。?