[發明專利]含阿霉素納米藥物微球及其制備方法

無效

• 申請號: 201210361728.8
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN102885785A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 陳英輝;袁偉恩;陳碧琴
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬金山醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/704;A61K47/34;A61P31/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

技術領域

本發明涉及納米藥物微球，具體地說，是含阿霉素納米藥物微球及其制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

阿霉素（Doxorubicin）是阻礙癌細胞中核酸合成的一種廣譜抗癌藥，具有抗菌作用和抗癌作用。它具有強效的抗癌活性，但臨床應用毒副作用大，會對正常組織和器官產生嚴重損傷。為了提高其藥物效果，減小毒副作用，人們對其超微粒子控釋、靶向體系進行探索，將它負載于脂質體、納米微粒、聚合物結合體和聚合物膠束等一系列藥物載體系統。

中國專利文獻CN200510105254.0，公開日2007年4月4日，公開了含阿霉素的微球，其用途及其制備方法，發明采用W/O/W的方法，將阿霉素水溶液加入到聚乳酸-羥基乙酸的有機溶劑溶液中，制成的初乳再加到含乳化劑的水溶液中，攪拌得復乳，繼續攪拌使有機溶劑完全揮發，得到含阿霉素的微球，包封率為81%－97%，微球表面呈疏水性。

中國專利文獻CN201010568176.9，公開日2012年6月6日，公開了一種阿霉素脂質體及其制備方法，阿霉素脂質體由阿霉素、磷脂類物質、膽固醇、PEG脂質衍生物等組成，制備的阿霉素脂質體的包封率大于96%，提供的制備方法能使乙醇的含量得到合理控制，確保制備過程中殘留的乙醇對脂質體性質無顯著性影響。

中國專利文獻CN201010120268.0，公開日2010年3月9日，公開了一種包埋藥物阿霉素的納米顆粒及其制備方法和應用，納米藥物內核為阿霉素，外殼為二氧化硅，發明使用催化劑氟化鈉催化正硅酸乙酯水解得到二氧化硅外殼，包埋藥物阿霉素的納米顆粒穩定性好、生物相容性好，但是所用材料正硅酸乙酯價格較高、存在一定健康隱患。

用常規的S/O、S/O/W和S/O/O方法制備的藥物微球，由于表面疏水，容易導致體內組織微囊化及炎癥等副作用，且藥物突釋易造成藥物本身的毒副作用。關于納米顆粒混懸液包油－油包阿霉素納米藥物（N/O/N）微球及其制備方法，目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種納米顆粒混懸液包油－油包阿霉素納米藥物（N/O/N）微球，以解決現有技術中阿霉素制劑包封率不高，不完全釋放和突釋情況，疏水性表面會引起局部微囊化及炎癥的缺點。

本發明的再一的目的是，提供一種納米顆粒混懸液包油－油包阿霉素納米藥物（N/O/N）微球的制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

所述微球的表面自組裝有一層納米顆粒，微球中阿霉素的重量百分比為0.01%－40%，納米顆粒的重量百分比為0.01%－96%，聚合物的重量百分比為3.65%－99.98%，藥用輔料的重量百分比為0%－30%，微球的粒徑為1－200?μm。

所述的納米顆粒為有機納米顆粒或無機納米顆粒，可選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯葡聚糖納米顆粒、二氧化硅納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、羥基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二鋁納米顆粒、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆粒或銀納米顆粒中的一種或幾種。

所述的聚合物選自聚己內酯、聚乳酸、聚乳酸－羥基乙酸、聚乳酸－聚乙二醇、聚羥基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇或聚己內酯－聚乙二醇中的一種或幾種。

所述的藥用輔料為注射用藥用輔料。

所述微球的粒徑為10－100?μm。

一種含阿霉素納米藥物微球的制備方法，包括以下步驟：

（1）將阿霉素和藥用輔料制備成納米藥物，所述納米藥物中，阿霉素的重量百分比為0.1%－90%，藥用輔料的重量百分比為0%－20?%；

（2）將步驟（1）制備的納米藥物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比濃度為0.5%－80%聚合物的有機溶劑混合溶液中，形成均勻的混懸液，即油包納米藥物混懸液；

（3）將步驟（2）形成的油包納米藥物混懸液加入到含重量百分比為1%－80%納米顆粒的水混懸液或含重量百分比為1%－80%納米顆粒和重量百分比為0.5%－5%表面活性劑的水混懸液中，進行乳化，形成納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物復乳；

（4）將所述納米顆粒混懸液包油－油包納米藥物復乳轉移到含重量百分比為1%－10%無機鹽的水溶液中固化1－4小時；

（5）將步驟（4）所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒且內部含有阿霉素納米藥物的微球。

步驟（1）中所述的納米藥物的制備包括以下步驟：