[發(fā)明專利]一種darapladib中間體的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210358654.2
• 申請日: 2012-09-25
• 公開（公告）號: CN102924290A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 匡春香;陳現(xiàn)民;龔浩
• 申請（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/68
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種darapladib中間體N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-聯(lián)苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺的合成方法。

背景技術(shù)

Darapladib是葛蘭素史克公司開發(fā)的高效脂蛋白酶A₂（Lp-PLA₂)抑制劑，是治療冠狀動脈疾病（CAD）的重要藥物。Darapladib可以直接作用于動脈粥樣硬化斑塊，而且能夠穩(wěn)定斑塊、顯著抑制粥樣硬化斑塊壞死核心體積的增長并防止斑塊破裂，從而達(dá)到治療CAD目的。N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-聯(lián)苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺(Ⅰ)是合成藥物darapladib的關(guān)鍵中間體。

????????????????????Ⅰ

darapladib

全球每年有720萬人死于冠狀動脈疾病（CAD）。盡管降脂類藥物已在心臟病患者中得到廣泛應(yīng)用，但許多心腦血管事件仍不斷。目前認(rèn)為，這與冠脈斑塊中所發(fā)現(xiàn)的Lp-PLA₂水平升高有關(guān)，該酶水平升高可使斑塊破裂可能性增加從而導(dǎo)致血流受阻。因此，Lp-PLA₂目前已成為新的治療靶點，darapladib等Lp-PLA₂抑制劑被人們視為汀類藥物的有力補充而備受青睞。

目前藥物darapladib的關(guān)鍵中間體Ⅰ的合成路線主要有：

????????????????????????????????????????Ⅰ

Cardwell等用4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛和N,N-二乙基乙二胺為原料，以甲苯為溶劑在一定壓力（3.4atm）下經(jīng)醛胺縮合、氫化還原得到N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-聯(lián)苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺。該方法雖然操作簡單，但4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛價格十分昂貴，生產(chǎn)成本高。

Mulholland等以對甲酰基苯硼酸和對溴三氟甲苯為原料經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，柱分離得到4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛，然后再與N,N-二乙基乙二胺經(jīng)經(jīng)醛胺縮合、氫化還原得到N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-聯(lián)苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺。該方法雖然產(chǎn)率較高，但需兩步完成且第一步需使用柱分離，第二步經(jīng)醛胺縮合、氫化還原需要一定壓力（3.4atm）。

現(xiàn)有合成方法存在原料昂貴，操作復(fù)雜，不利于規(guī)模化生產(chǎn)等缺點，因此我們研究出了一種條件溫和，后處理簡單，操作簡便，反應(yīng)效率高，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的新的合成方法。

參考文獻(xiàn)：

1、Robert?,?L.?W.;?Yi,?S.;?Emile,?R.?M.;?Damir,?H.;?Mark,?E.?B.;?Jun,?Li.;?Anthony,?P.;?Robert,?S.?F.;?James,?G.?B.;?Bryan,?E.?H.;?Daniel,?J.?P.;?Jisheng,?Y.;?Rosanna,?C.?M.;?Christine,?L.?We.;?LeFeng,?Z.;?Ping,?Z.;?Michael,?H.?G.;?Max,?C.?W.;?Andrew,?Z.;Colin,?H.?M.?Inhibition?of?lipoprotein?associated?phospholipase?A2?reduces?complex?coronary?atheroscleroticplaque?development?[J].?Nat?Med,?2008,?14(10),?1059-1066.

2、Cardwell,?K.?S.;?Gunnel,?W.?R.;?Stevenage,?H.;?Carwford,?C.?F.;?Davies,?S.?H.;?Wade,?C.E.?Novel?processes:?WO?2011146494?[p],?2011-11-24．