[發明專利]一種改進的乙酸阿比特龍酯合成方法

有效

• 申請號: 201210356832.8
• 申請日: 2012-09-24
• 公開（公告）號: CN103665085A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 付清泉;岳利劍;周平;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 成都伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于制藥合成工藝技術領域，具體是涉及乙酸阿比特龍酯的合成工藝優化。?

背景技術

前列腺癌是發生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結果。在亞洲，盡管其發病率低于西方國家，但近年來卻呈迅速上升趨勢。英國皇家馬斯登醫院經過15年的研究，終于促成了乙酸阿比特龍酯的問世。乙酸阿比特龍酯是一種靶向細胞色素CYP17(17α-羥化酶/C17,20-裂解酶)抑制劑，而細胞色素P450?17A1在睪丸激素的生成中起重要作用。乙酸阿比特龍酯正是通過抑制細胞色素CYP17，減少睪丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，?美國食品和藥物管理局批準了乙酸阿比特龍酯（商品名：Zytiga）與強的松（類固醇）聯合用于治療晚期（轉移）前列腺癌患者。?

下式為乙酸阿比特龍酯（Abiraterone?acetate）的結構。?

到目前為止，可查的乙酸阿比特龍酯（Abiraterone?acetate）的路線有兩條。?

專利WO9509178，CN?102030798?,?WO?2006021777?,?WO?2006021777,?WO?2006021776，?J.?Med.?Chem.?38,?2463-2471,?1995,等文獻報道的合成路線如下式所示。??

該路線是以脫氫表雄酮為原料，先用乙酰基保護羥基，得到的產物再與三氟甲磺酸酐反應得三氟甲磺酸酯的產物，最后在鈀試劑催化下，與二乙基-3-吡啶基硼烷進行Suzuki偶聯反應，得到乙酸阿比特龍酯。?

專利GB?2282377，OPPI,?29?(l),?123-134?,1997則報道了另外一種合成方法。其合成路線如下式所示。?

該路線是以脫氫表雄酮為原料，先與水合肼反應，再與碘反應得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，然后在鈀試劑催化下，與二乙基-3-吡啶基硼烷進行Suzuki偶聯反應，得到阿比特龍，最后將阿比特龍乙酰化得到乙酸阿比特龍酯。?

通過兩條路線的對比，可以發現合成路線一所用試劑如三氟甲磺酸酐，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等價格昂貴，化學成本較高。相比較而言，合成路線二反應條件溫和，所用試劑價格便宜，因此更具備工業化前景。但是根據文獻報道的合成工藝，該路線要實現工業化生產，還存在一些技術問題。?

具體來說，以17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)為原料進行Suzuki偶聯反應合成阿比特龍（3）時，所用溶劑為四氫呋喃，溶劑成本高；反應須回流4天，反應時間過長。更重要的是，在發生Suzuki偶聯反應時，原料17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)會與阿比特龍（3）反應生成雜質4，雜質4不能通過重結晶除去，只能通過柱層析純化。如果化合物4未除凈，阿比特龍經乙酰化反應制備生成乙酸阿比特龍酯時，雜質4會轉化為雜質5，雜質5同樣不能通過重結晶除去，只能通過柱層析純化。?

合成乙酸阿比特龍酯時，文獻報道的合成工藝是將阿比特龍與乙酸酐以及吡啶室溫反應24h，反應時間太長。反應完畢，須減壓蒸去吡啶以及過量的乙酸酐，再用乙醚結晶一次，最后用柱層析純化得到乙酸阿比特龍酯。?

綜上所述，文獻報道的合成路線二最后兩步反應時間長，操作復雜，產品純化困難。這些都嚴重制約了乙酸阿比特龍酯的工業化前景。因此有必要對合成路線二進行優化改進，從而實現乙酸阿比特龍酯的工業化生產。?

發明內容

本發明的目的是發明一種工藝簡單、操作性強、收率高，成本更低，產品純度高的合成乙酸阿比特龍酯（Abiraterone?acetate）的方法。?

具體講，本發明是提供了一種改進的乙酸阿比特龍酯（Abiraterone?acetate）合成方法。?

本發明以17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)為原料，合成路線如下：?

其中上式中化合物1為乙酸阿比特龍酯，具體操作步驟如下：?

1)?17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)溶于合適的溶劑中，以雙三苯基膦二氯化鈀為催化劑，在碳酸鈉水溶液作用下，與二乙基-（3-吡啶基）硼烷反應；??

2)阿比特龍（3）以吡啶作為縛酸劑，與乙酸酐進行乙酰化反應。?

3)乙酸阿比特龍酯粗品用適當的溶劑重結晶得到純品。?