[發明專利]一種頭孢拉宗鈉的合成方法

有效

• 申請號: 201210356233.6
• 申請日: 2012-09-21
• 公開（公告）號: CN102875578A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 劉新泉;侯善波;高菲菲;阮朝濱
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種頭孢拉宗鈉的合成方法。

背景技術

頭孢拉宗鈉（Cefbuperazone?Sodium）化學名為：(6R,7S)-7-{[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰)氨基]-3-羥基丁酰]氨基}-7-甲氧基-3-(1-甲基-1氫-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉，分子式為C₂₂H₂₈N₉NaO₉S₂，分子量為649.63，化學結構式如下：

頭孢拉宗鈉是由日本富山化學工業制藥株式會社于70年代開發，并于1985年上市的第三代頭孢類抗生素。

頭孢拉宗鈉與其它頭孢菌素類作用機制相似，主要是通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用。頭孢拉宗鈉對大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷伯氏菌、檸檬酸菌、奇異變形菌、產氣腸桿菌、普通變形桿菌、摩根氏菌、沙門氏菌、志賀桿菌的MIC₉₀不到6.3mg/mL，對上述菌的抑菌效果強于頭孢孟多、頭孢西丁、哌拉西林。頭孢拉宗鈉對粘質沙雷菌和普洛威登斯菌的抑菌濃度為25mg/mL，對陰溝腸桿菌的MIC₅₀大于25mg/mL。頭孢拉宗鈉與頭孢西丁和拉氧頭孢相似，對不動桿菌和假單胞菌沒有活性，對溶血鏈球菌的抑菌濃度為12.5mg/mL，對葡萄球菌的抑菌濃度為25mg/mL，對脆弱擬桿菌的MIC₉₀為6.3mg/mL。另外，頭孢拉宗鈉對β－內酰胺酶穩定，不易水解。

臨床研究認為頭孢拉宗鈉對敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等諸多感染有良好的療效。系廣譜抗生素，特別是對大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽性變形桿菌有良好的抗菌力；對各種細菌產生的β-內酰胺酶極為穩定，對β-內酰胺酶產生菌也有強大的抗菌作用。

目前根據文獻報道，頭孢拉宗鈉的合成主要有以下二種方法：

方法一：以（2R，3S）-2-[（4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基）-3-羥基丁酸]（側鏈）和甲氧頭孢霉素（7β氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，7-TMCA）為原料，經過縮合，然后在C₇位引入甲氧基的方法合成頭孢拉宗，最后成鹽得到頭孢拉宗鈉，其化學反應式如下：

該法的優點是路線較短，但是由于側鏈的羥基以及7-TMAC羧基均未保護，因此在反應過程中活性很高，很容易引入其他的雜質。另外該反應是在最后引入甲氧基，位阻較大，引入的條件相對較苛刻，不易控制，反應收率低，利用價值不高。

方法二：以羥基未保護的（2R，3S）-2-[（4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基）-3-羥基丁酸]（側鏈）以及羧基被保護的7-TMAC為起始原料，經過縮合，C₇位引入甲氧基，脫保護然后成鹽的方法制備得到頭孢拉宗鈉。其化學反應式如下：

在該方法中雖然原料的部分活性敏感基團被保護使反應順利進行，但是在C₇引入甲氧基時空間位阻更大，條件更苛刻，使反應的難度增加，反應成本高。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于針對現有技術中存在的問題，提供一種收率高、雜質少、質量穩定的頭孢拉宗鈉的合成方法。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種頭孢拉宗鈉的合成方法，包括以下步驟：

步驟1、取1重量份的式I所示化合物，按g/mL，加入式I所示化合物10倍體積的二氯甲烷，冷卻到0℃，滴加式I所示化合物0.1倍體積的草酰氯和0.0025倍體積的N,N-二甲基甲酰胺反應30-180min，脫溶至固體，再加入式I所示化合物2.5倍體積的二氯甲烷溶解后蒸出溶劑，反復3次，得到式II所示化合物；