[發(fā)明專利]光學(xué)活性的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210355789.3
• 申請(qǐng)日: 2012-09-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103665042A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王志巖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李渤;張偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物、所述衍生物的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

氯吡格雷(Clopidogrel，見(jiàn)下式VII)是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的抗血小板凝聚藥物，臨床上用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合征及血栓性并發(fā)癥等。

氯吡格雷是一個(gè)前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)肝臟CYP450酶系的兩步氧化反應(yīng)，代謝產(chǎn)生活性代謝物，其中主要的酶活性為CYP2C19、CYP3A4。

上述兩步氧化代謝產(chǎn)生的活性代謝物與血小板表面P2Y₁₂受體形成共價(jià)結(jié)合，通過(guò)拮抗P2Y₁₂受體從而抑制血小板的凝聚。然而，研究發(fā)現(xiàn)，有85%的氯吡格雷原型藥物經(jīng)由肝臟內(nèi)人體肝羧酸酶1酯解為非活性的氯吡格雷羧酸衍生物，大大降低了氯吡格雷的口服生物利用度。此外，由于不同個(gè)體肝臟內(nèi)CYP450酶系表達(dá)的差異，使得依賴CYP450酶系代謝起效的氯吡格雷在臨床治療效果上產(chǎn)生較大的個(gè)體差異，出現(xiàn)“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象。并且，在亞洲人群中CYP2C19遺傳突變率高(在中國(guó)人群中，漢族有18.7%的突變率、回族有25%、蒙古族有10.9%)，導(dǎo)致酶活性喪失。

因此，本領(lǐng)域仍然需要開(kāi)發(fā)口服利用度高、抗凝血效果顯著、甚至不依靠于CYP2C19的酶活性即可代謝成活性藥物的氯吡格雷前體化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型2-羥基四氫噻吩并吡啶的衍生物，從而開(kāi)發(fā)口服利用率高、抗凝血作用小的抗血小板凝聚藥物。

具體而言，本發(fā)明一個(gè)目的在于提供一種光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供以所述光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物為活性成分的藥物組合物。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供所述光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物或藥物組合物在制藥方面的用途。

本發(fā)明的還一個(gè)目的在于提供采用所述光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物或者采用所述藥物組合物用于治療相關(guān)疾病的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明提供式I所示的光學(xué)活性2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對(duì)映體或外消旋混合物，

其中

R₁是F、Cl、Br或I；

m為0或1；

n為0至6的整數(shù)；

R₂或R₃獨(dú)立地是氫或C₁-C₆烷基或任選地取代的C₁-C₆烷基；并且

R₄或R₅獨(dú)立地是氫、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基C₁-C₁₀烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’為氫、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基C₁-C₁₀烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。

優(yōu)選地，所述2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物如式II所示：

其中，基團(tuán)R₁、R₂、R₃、R₄或R₅以及m和n如上文所定義。