[發(fā)明專利]改進(jìn)的Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210355753.5
• 申請日: 2012-09-21
• 公開（公告）號: CN102863426A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李劍峰;龐振坤
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南賽隆藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及改進(jìn)的Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法。

背景技術(shù)

左旋泮托拉唑鈉(Levpantoprazole?sodium)（I）是一種H，K-ATP酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：S-（-）-5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉鹽。

Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，是以四價(jià)鈦酸酯路易斯酸介導(dǎo)，以過氧化氫衍生物為氧化劑（常為叔丁基過氧化氫），以酒石酸乙酯為立體誘導(dǎo)配體而進(jìn)行的烯烴環(huán)氧化反應(yīng)。（維基百科：http://zh.wikipedia.org/wiki/夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)）。

采用Sharpless不對稱氧化法能高效催化制得左旋泮托拉唑鈉，專利文獻(xiàn)報(bào)道如下：

專利CN02109182公開了使用sharpless試劑進(jìn)行手性氧化制備多種手性泮托拉唑鹽的制備方法，其實(shí)施例13公開了使用sharpless試劑制備泮托拉唑的方法，是將5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑溶于氯仿中，加入水、(-)-酒石酸二乙酯和異丙醇鈦(IV)，回流60分鐘，室溫下加入三乙胺、過氧化枯烯，攪拌5小時(shí)，減壓濃縮回收氯仿，向剩余物中加入乙睛，冷卻，抽濾，干燥，得S(-)泮托拉唑。該方法沒有關(guān)于產(chǎn)物光學(xué)純度的描述，也沒有關(guān)于鈉鹽的制法的記載。

專利CN201110340811也公開了使用sharpless試劑進(jìn)行手性氧化制備左旋泮托拉唑鈉的制備方法，與CN02109182的不同在于，反應(yīng)結(jié)束后，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，將洗滌后的白色粉末固體溶解在NaOH溶液中，加炭脫色。濾液用冰醋酸（或鹽酸）調(diào)節(jié)pH?9.0～10.0，加入丙酮，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH?7.5，50℃攪拌析晶1小時(shí)，得左旋泮托拉唑粗品。

該專利還包括重結(jié)晶步驟、成鈉鹽步驟。

上述技術(shù)主要存在以下不足，一是經(jīng)過多次精制才能獲得高光學(xué)純度的產(chǎn)品，操作復(fù)雜；二是最終產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)較多；三是收率較低、成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種只經(jīng)過一次精制即可實(shí)現(xiàn)左旋泮托拉唑鈉光學(xué)純度在99%以上的，采用Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法，該方法獲得的左旋泮托拉唑鈉的有關(guān)物質(zhì)含量低，收率較高進(jìn)而成本較低。下面詳細(xì)對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明：

本發(fā)明提供的一種改進(jìn)的Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法，包括使用Sharpless試劑與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑反應(yīng)制備左旋泮托拉唑步驟、及成鹽步驟，其中制備左旋泮托拉唑步驟包括：

1）5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑

（5-Difluoromethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio）與第一有機(jī)溶劑、水、手性絡(luò)合試劑和手性金屬絡(luò)合物在高溫下進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)；

2）縛酸劑、氧化劑在低溫下進(jìn)行的氧化反應(yīng)；

3）粗品分離步驟，該步驟包括：1-39%氨水萃取、第二有機(jī)溶劑萃取、減壓濃縮得到左旋泮托拉唑粗品。

本發(fā)明優(yōu)選的粗品分離步驟為：

a.將第2）步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物加入5-25%的氨水萃取1-5次，每次氨水用量按其與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑的重量比為1-10:1，合并水層；

b.在水層中加入第二有機(jī)溶劑，冷卻，加酸調(diào)節(jié)pH至6.0-8.0，萃取1-5次，每次第二有機(jī)溶劑用量按其與氨水的體積比為0.5-2:1，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至有明顯固體析出，-10-5℃靜置，析出大量固體；

本發(fā)明的Sharpless試劑是指為水、手性絡(luò)合試劑和手性金屬絡(luò)合物。

在b步驟中的酸為磷酸、鹽酸、醋酸中的一種，優(yōu)選醋酸。

本發(fā)明的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，還包括重結(jié)晶（精制）步驟，是將左旋泮托拉唑粗品溶解于第一析晶溶劑中，回流溶解，降溫至0℃攪拌析晶，過濾，得左旋泮托拉唑精制品。

本發(fā)明將左旋泮托拉唑制成鈉鹽的步驟為：將左旋泮托拉唑精制品溶解于第三有機(jī)溶劑，加入鈉鹽，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮至干，加第二析晶溶劑攪拌分散1小時(shí)，過濾，真空干燥，得左旋泮托拉唑鈉。