[發明專利]改進的Sharpless不對稱環氧化反應制備左旋泮托拉唑鈉的方法

無效

• 申請號: 201210355753.5
• 申請日: 2012-09-21
• 公開（公告）號: CN102863426A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 李劍峰;龐振坤
• 申請（專利權）人: 湖南賽隆藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種改進的Sharpless不對稱環氧化反應制備左旋泮托拉唑鈉的方法，包括使用Sharpless試劑與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑反應制備左旋泮托拉唑步驟、及成鹽步驟，所述制備左旋泮托拉唑步驟包括：

1）5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑與第一有機溶劑、水、手性絡合試劑和手性金屬絡合物在高溫下進行絡合反應；

2）縛酸劑、氧化劑在低溫下進行的氧化反應；

3）粗品分離步驟，包括：

1-39%氨水萃取、第二有機溶劑萃取、減壓濃縮得到左旋泮托拉唑粗品。

2.如權利要求1所述的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，所述粗品分離步驟為：

a.將第2）步獲得的反應產物加入5-25%的氨水萃取1-5次，每次氨水用量按其與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑的重量比為1-10:1，合并水層；

b.在水層中加入第二有機溶劑，冷卻，加酸調節pH至6.0-8.0，萃取1-5次，每次第二有機溶劑用量按其與氨水的體積比為0.5-2:1，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至有明顯固體析出，-10-5℃靜置，析出大量左旋泮托拉唑粗品。2、如權利要求1或2所述的任一制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，還包括重結晶步驟，即：

將所述左旋泮托拉唑粗品溶解于第一析晶溶劑中，回流溶解，降溫至0℃攪拌析晶，過濾，得左旋泮托拉唑精制品。?

3.如權利要求2所述的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，所述成鹽步驟為：

將所述左旋泮托拉唑精制品溶解于第三有機溶劑，加入鈉鹽，室溫攪拌2小時，減壓濃縮至干，加第二析晶溶劑攪拌分散1小時，過濾，真空干燥，得左旋泮托拉唑鈉。

4.如權利要求3所述左旋泮托拉唑的制備方法，其特征在于，

所述鈉鹽為氫氧化鈉、甲醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉中的一種；

所述鈉鹽與左旋泮托拉唑的摩爾比為0.8-1.2；

所述真空干燥是指30-50℃下真空干燥。

5.如權利要求1所述的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，

所述手性絡合試劑為：D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一種或幾種；

所述手性金屬絡合物為：手性鈦體系、手性鐵體系、手性錳體系、手性釩體系中的一種或幾種；

所述的氧化劑為：過氧化氫二異丙苯、過氧化氫異丙苯、過氧化氫枯烯酸、過氧乙酸中的一種或幾種；

所述的縛酸劑為：N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺中的一種。

6.如權利要求5所述的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，

所述手性絡合試劑為D-(-)-酒石酸二乙酯；

所述手性鈦體系為鈦酸異丙酯；

所述的氧化劑為過氧化氫異丙苯；

所述的縛酸劑為N,N-二異丙基乙基胺；

其中D-(-)-酒石酸二乙酯與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.7-1.1:1；和鈦酸異丙酯的摩爾比為2.5-4:1；水與D-(-)-酒石酸二乙酯的摩爾比為0.1-1.1:1；過氧化氫異丙苯與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-?吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.7-1.1:1；N,N-二異丙基乙基胺與5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.6-1.0:1。

7.如權利要求1所述的制備左旋泮托拉唑鈉的方法，其特征在于，

所述絡合反應的溫度為40-59℃；

所述氧化反應的溫度為0-15℃。