[發明專利]手性巴氯芬的制備方法

有效

• 申請號: 201210351053.9
• 申請日: 2009-03-17
• 公開（公告）號: CN102863347A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 李靖;冀蕾
• 申請（專利權）人: 孟坤
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/32
• 代理公司: 北京兆君聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11333
• 代理人: 胡敬紅

該申請是申請號為200910080236X的分案

技術領域

本發明屬于有機化學領域，尤其是涉及一種手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制備方法。

背景技術

γ-氨基丁酸（GABA），是哺乳動物中樞神經系統中的重要的抑制性神經遞質，具有重要的生理功能，如降低血壓、促使精神安定、促進腦部血流、增進腦活力、營養神經細胞、增加生長激素分泌、健肝利腎、改善更年期綜合癥等。巴氯芬（3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸）為已知的高選擇性高活性GABA_B受體激動劑。文獻報道（Eur.J.Pharmacol.,1978,52,133）,(R)-巴氯芬活性強于(S)-巴氯芬，（結構式見I、II）但目前僅有其消旋體上市。

已有許多文獻（如Org.Lett.,2000,26,4257;Tetrahedron?Asymmetry,2003,14,581；Tetrahedron?Asymmetry,2005,16,2475;Tetrahedron,2005,61,6064;Tetrahedron?Asymmetry,2000,11,975;Chirality,2002,14,169;Tetrahedron?Lett.,1998,39,79等）報道了手性巴氯芬的合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金屬催化等方面。這些方法存在許多不足之處，如制備中使用昂貴試劑、反應路線長、收率低、操作繁雜等。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種簡便的、高選擇性的手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制備方法。

手性巴氯芬的制備方法，包括如下步驟:

（1）制備中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯，所述單酯為甲酯，乙酯，丙酯或異丙酯。

（2）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯經過克爾提斯（Curtius）重排反應制得(S)-巴氯芬(I)；

（3）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯經過氨解、霍夫曼（Hofmann）重排反應制得(R)-巴氯芬(II)。

所述步驟（1）采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化劑作用下不對稱開環酯化制得中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯；所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所用手性催化劑為二氫奎尼丁類衍生物，如：1,4-蒽醌雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂AQN,CAS號：176298-44-5]、2,5-二苯基-4,6-嘧啶雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂PYR，CAS號：149725-81-5]或1，4-酞嗪雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂PHAL，CAS號：140853-10-7]等，其中，優選(DHQD)₂AQN。

所述手性催化劑可回收并重復利用。

所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1:0.05~1，其中優選1:0.3。

所述不對稱開環酯化的反應溫度為-20~-60℃。

所述不對稱開環酯化的反應溶劑為乙醚、苯、甲苯等，其中，優選乙醚。

所述步驟（2）中的Curtius重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯與疊氮磷酸二苯酯（DPPA）、三乙胺（Et₃N）及甲醇反應，摩爾比為1:1.1~1.8:1.1~1.8:3.5~6.6，反應溶劑為苯或甲苯。所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所述步驟（3）中的氨解反應，氨解試劑為氨水，反應溫度為10~30℃，反應時間為4~6d。

所述步驟（3）中的Hofmann重排反應，所用試劑為雙三氟乙酰氧基碘代苯（PIFA），與(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯的氨解產物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩爾比為1.1~1.8:1；反應溫度為10~30℃，反應時間為24~30h。所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所述步驟（3）中的Hofmann重排反應所用溶劑為乙腈和水，體積比為1:1；所用水為蒸餾水。