[發(fā)明專利]手性巴氯芬的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210351053.9
• 申請日: 2009-03-17
• 公開（公告）號: CN102863347A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靖;冀蕾
• 申請（專利權(quán)）人: 孟坤
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/32
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 胡敬紅

1.一種手性巴氯芬的制備方法，包括如下步驟：

（1）制備中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯，所述單酯為甲酯,乙酯,丙酯或異丙酯；

（2）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯經(jīng)過氨解、霍夫曼重排反應(yīng)制得(R)-巴氯芬(II)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述步驟（1）采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化劑作用下不對稱開環(huán)酯化制得中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述手性催化劑為二氫奎尼丁類衍生物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述二氫奎尼丁類衍生物為1,4-蒽醌雙二氫奎尼丁醚、2,5-二苯基-4,6-嘧啶雙二氫奎尼丁醚或1,4-酞嗪雙二氫奎尼丁醚。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，所述二氫奎尼丁類衍生物為(DHQD)₂AQN。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1:0.05~1。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1:0.3。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述不對稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溫度為-20~-60℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述不對稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溶劑為乙醚、苯或甲苯。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，所述不對稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溶劑為乙醚。

11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述手性催化劑可回收并重復(fù)利用。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述步驟（2）中的氨解反應(yīng)，氨解試劑為氨水，反應(yīng)溫度為10~30℃，反應(yīng)時間為4~6d。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，所述步驟（2）中的霍夫曼重排反應(yīng)，所用試劑為雙三氟乙酰氧基碘代苯，與(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯的氨解產(chǎn)物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩爾比為1.1~1.8:1；反應(yīng)溫度為10~30℃，反應(yīng)時間為24~30h。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，所述步驟（2）中的霍夫曼重排反應(yīng)所用溶劑為乙腈和水，體積比為1:1；所用水為蒸餾水。