[發(fā)明專利]西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210347074.3
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102871968A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設計）人: 劉曉忠
• 申請（專利權）人: 劉曉忠
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/40;A61P15/10
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 魏娟

技術領域

本發(fā)明涉及一種用于治療男性性功能障礙的西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及其相應制劑的制備方法。尤其是提供了一種所述鹽類顆粒的制備方法以及一種吸入氣霧劑的制備。

背景技術

西地那非的檸檬酸鹽類又稱“萬艾可或偉哥”，1997年經美國FDA批準用于治療性功能障礙以來，已經成為成千上萬男性男性性功能勃起障礙（ED）患者的幸福知音。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導致環(huán)磷酸鳥苷水平增高，使海綿體內平滑肌松弛，血液充盈。藥效學西地那非對陰莖勃起反應的作用：西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中，表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮－cGMP途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。近些年來關于西地那非單獨用藥或聯合用藥在擴大適應癥的發(fā)現，引發(fā)了制藥界和醫(yī)學界的廣泛關注。比如研究發(fā)現，西地那非可有效緩解時差癥、降低肺高壓、改善女性更年期綜合征等。

但是，西地那非常見的不良反應有如頭暈、鼻塞、消化不良以及一過性的視覺異常，如藍/綠顏色辨別異常、光感增強或視物模糊，給部分患者帶來一定的困擾。另外，西地那非比較嚴重的不良反應還包括：臥位血壓下降和心輸出量下降，服用西地那非后進行性行為，發(fā)生心臟異常的幾率增加，這包括心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，并有可能造成心源性猝死。臨床數據表明，西地那非的絕對生物利用度只有40%，西地那非的水溶性差是一個主要原因有關。另外，西地那非的代謝是經肝臟代謝，因此過量的西地那非會增加肝臟的負擔。

針對這些問題，本發(fā)明合成了一種西地那非與大黃酸鹽形成的鹽類化合物。通過藥物顆粒的納米化、劑型的合理設計，有望得到生物利用度增加、藥量減少、副作用減輕、代謝更快、藥效持續(xù)時間更長的藥物。本發(fā)明所述成鹽的酸性物質采用的是大黃酸，大黃酸的代謝途徑主要是腎臟，所以大黃酸根離子的存在并不增加肝臟的負擔。因為大黃酸有較強的抗腫瘤、抗菌、利尿、瀉下、免疫抑制、抗炎等作用，本發(fā)明所提供的西地那非大黃酸鹽，在生物學上有更多的適應癥的臨床意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種未見報道的西地那非堿與大黃酸形成的鹽為活性成分所制得的藥物顆粒，其含有活性成分的藥物顆粒，具有良好的分散性能和穩(wěn)定性，可顯著提高病灶部位藥物的沉積量，從而提升藥物的轉遞效率。

本發(fā)明的另一個目的在于，通過超臨界流體結晶技術成功制得了含有西地那非堿與大黃酸形成的鹽的藥物顆粒制備吸入式氣霧劑，提高了藥物的吸收效率。

一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，包括下列步驟：

1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環(huán)糊精、多糖類、聚乳酸類的一種或多種溶解有機溶劑中得到溶液；所述的有機溶劑可溶于超臨界狀態(tài)的液體；

2）將1）步所得的溶液與處于超臨界狀態(tài)的流體接觸，以超臨界狀態(tài)的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性成分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件，超臨界流體為二氧化碳：超臨界流體的壓力在10MPa與50MPa之間，溫度在30°C與70°C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之間。

3）實行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒；

所述的溶液中加入助溶劑。可以是甲醇、水、丙酮、DMF、乙二醇的一種或多種。

所述的有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。優(yōu)選乙醇。

所述環(huán)糊精為α、β、γ-環(huán)糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環(huán)糊精衍生物的一種或幾種的混合物；

所述的聚乳酸為D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物；

所述的多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。