[發(fā)明專利]西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210347074.3
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102871968A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉曉忠
• 申請（專利權(quán)）人: 劉曉忠
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/519;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/40;A61P15/10
• 代理公司: 長沙市融智專利事務(wù)所 43114
• 代理人: 魏娟

1.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，其特征在于：包括下列步驟：

1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環(huán)糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解有機(jī)溶劑中得到溶液；所述的有機(jī)溶劑可溶于超臨界狀態(tài)的液體；

2）使所述的溶液與處于超臨界狀態(tài)的流體接觸，以超臨界狀態(tài)的流體提取所述的有機(jī)溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性組分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件為：超臨界流體二氧化碳：超臨界流體的壓力在10MPa與50MPa之間，溫度在30°C與70°C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之間；

3）實(shí)行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機(jī)溶劑，得到所需的藥物顆粒.。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的活性成分是由1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌按摩爾比1/0.8～1/3反應(yīng)得到。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述1）所得的溶液中加入助溶劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)糊精為α、β、γ-環(huán)糊精、由3-6個(gè)乙氧基鏈改性的環(huán)糊精衍生物的一種或幾種的混合物；

所述的聚乳酸為D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物；

所述的多糖為幾丁質(zhì)、幾丁質(zhì)寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。

6.由權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)方法所制得的藥物顆粒用于制備西地那非大黃酸鹽吸入式氣霧劑的制備方法，包括以下：將所述的藥物顆粒與拋射劑，或是與包含拋射劑、助溶劑和增稠劑的在內(nèi)的組分構(gòu)成的混合物混合。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氣霧劑的制備方法，任選地加入賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑中的一種或幾種制得。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮?dú)庵幸环N或兩種以上混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時(shí)，將制備好的所述的藥物顆粒直接與所述拋射劑混合制備得到。

10.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒制備方法，其特征在于：1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌混合溶在有機(jī)溶劑中，形成的有機(jī)溶液和超臨界流體接觸后析出固體顆粒；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件：超臨界流體二氧化碳：超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，溫度在30°C與70°C之間，；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之間；溶質(zhì)的固體顆粒形成并被回收到袋式過濾器中；含有超臨界流體和有機(jī)溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集的固體顆粒。