[發(fā)明專利]一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210345892.X
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102875484A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李全良;翟寶康
• 申請（專利權(quán)）人: 江西金頓生物科技有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 南昌新天下專利商標(biāo)代理有限公司 36115
• 代理人: 謝德珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥的制備領(lǐng)域，尤其涉及一種制備1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的方法。

背景技術(shù)

1-?(2-?羥基乙基)-?5-?巰基四氮唑是合成氟氧頭孢類藥物的關(guān)鍵中間體，氟氧頭孢鈉(?Flomoxef?Sodium)，化學(xué)名為7-?二氟甲基硫代乙酰胺基-?7α-?甲氧基-?3-?[1-?(2-?羥乙基-1H-?四氮唑-?5-?巰甲基)]-?1-?去硫-?1-?氧雜-?3-?頭孢-?4-?羧酸鈉，結(jié)構(gòu)式為：

。

氟氧頭孢鈉是一種氧頭孢烯類(Dxacephems)?廣譜抗生素，其特點是對革蘭氏陰性陽性菌及厭氧菌均有較好的抗菌活性，尤其對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)?有很好的抗菌作用，同其它β-內(nèi)酰胺類抗生素相似，氟氧頭孢可能也是通過與一種或多種青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，阻礙細菌細胞壁生物合成，從而達到抑制細菌活性的作用。大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制細菌胞壁合成過程中肽聚糖合成的最后一步轉(zhuǎn)肽步驟來抑制胞壁的生物合成。據(jù)認為β-內(nèi)酰胺類抗生素中通過β-內(nèi)酰胺環(huán)中的CO-N'健斷裂使酶?；罐D(zhuǎn)肽酶失活。在β-內(nèi)酰胺類抗生素作用下，細胞壁合成終止，細菌終因胞壁自溶酶(自溶菌素和胞壁水解酶)持續(xù)作用而溶解。?目前氟氧頭孢鈉市場需求旺盛,?前景廣闊。

氟氧頭孢鈉臨床上用于敏感菌所致的下列感染：?①?呼吸系統(tǒng)感染，如中耳炎、咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等。②?腹內(nèi)感染，如膽道感染、腹膜炎等。?③?泌尿、生殖系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、盆腔炎、子宮及附件炎等。?④?皮膚、軟組織感染，如蜂窩組織炎、創(chuàng)口感染等。?⑤?其它嚴重感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥等。

在現(xiàn)有的生物醫(yī)藥制備工藝中，關(guān)于這些的工藝由于沒有成熟的合成制備技術(shù)，不可避免的出現(xiàn)原料昂貴、條件苛刻、操作復(fù)雜的缺點，同時質(zhì)量和產(chǎn)率同樣制約著這類抗生素的量產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種原料便宜，生產(chǎn)成本低，工藝簡單，操作方便，轉(zhuǎn)化率和純度高的1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑合成方法，以解決上述背景技術(shù)中的缺點。

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法，根據(jù)中間產(chǎn)物和保護試劑的不同，包括兩種方案。

方案一：以乙醇胺等為原料，經(jīng)縮合、保護、成環(huán)及脫保護反應(yīng)合成了1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑。其中，用二氫吡喃作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的pH值脫去保護，得到產(chǎn)品。合成公式如下：

。

具體的流程為：

1、將30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中，在15℃將60.6g三乙胺，45g二硫化碳滴入乙醇胺溶液中，并在5-20℃攪拌反應(yīng)0.5-3小時，在將甲基碘80g在15℃加入到溶液中，攪拌反應(yīng)半小時，將反應(yīng)液減壓濃縮，再加入水350mL和正己烷，放置分層，再加1.5mL磷酸酸化，加鹽，乙酸乙酯，濃縮，得到81.7g油狀產(chǎn)品I，不經(jīng)純化，直接進入下步反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為15℃，反應(yīng)時間為1小時；

2、81.7g?I溶于300mL二氯甲烷，滴入54g二氫吡喃，1.0g對甲苯磺酸，再將此混合物攪拌反應(yīng)0.5-2小時，再加NaHCO₃洗滌，濃縮得到129g粗產(chǎn)品II，不經(jīng)純化，直接進入下步反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)時間為1小時；

3、將34g疊氮鈉溶于200mL水中，再將118g?II溶于400mL乙醇溶液中，將疊氮鈉水溶液滴入乙醇溶液中，加熱回流1-5小時后，減壓濃縮，殘液用水溶解，再用乙酸乙酯萃取，后加磷酸酸化，再加乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，濃縮，干燥，得到104g吡喃醚，再將其溶于丙酮，用鹽酸酸化至PH=1.5-3，混合物在室溫下靜置2小時，濃縮，用乙酸乙酯萃取，濃縮，干燥，殘液用乙酸乙酯和正己烷析出晶體，得到產(chǎn)品IV，優(yōu)先回流時間為2小時，PH=2。

方案二：以乙醇胺等為原料，經(jīng)縮合、保護、成環(huán)及脫保護反應(yīng)合成了1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑。其中，用醋酐作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的pH值脫除1-[(2-乙?；?乙基]-5-巰基四氮唑中的乙?；?。合成公式如下：

。

具體流程為：