[發明專利]一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法

無效

• 申請號: 201210345892.X
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102875484A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 李全良;翟寶康
• 申請（專利權）人: 江西金頓生物科技有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 謝德珍

1.一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法，其特征在于，一種方案為，以乙醇胺等為原料，經縮合、保護、成環及脫保護反應合成了1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑,其中，用二氫吡喃作為中間產物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應介質，通過控制反應的pH值脫去保護，具體的流程為：

①將30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中，在15℃將60.6g三乙胺，45g二硫化碳滴入乙醇胺溶液中，并在5-20℃攪拌反應0.5-3小時，在將甲基碘80g在15℃加入到溶液中，攪拌反應半小時，將反應液減壓濃縮，再加入水350mL和正己烷，放置分層，再加1.5mL磷酸酸化，加鹽，乙酸乙酯，濃縮，得到81.7g油狀產品I，不經純化，直接進入下步反應，優選反應溫度為15℃，反應時間為1小時；

②81.7g?I溶于300mL二氯甲烷，滴入54g二氫吡喃，1.0g對甲苯磺酸，再將此混合物攪拌反應0.5-2小時，再加NaHCO₃洗滌，濃縮得到129g粗產品II，不經純化，直接進入下步反應，優選反應時間為1小時；

③將34g疊氮鈉溶于200mL水中，再將118g?II溶于400mL乙醇溶液中，將疊氮鈉水溶液滴入乙醇溶液中，加熱回流1-5小時后，減壓濃縮，殘液用水溶解，再用乙酸乙酯萃取，后加磷酸酸化，再加乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，濃縮，干燥，得到104g吡喃醚，再將其溶于丙酮，用鹽酸酸化至PH=1.5-3，混合物在室溫下靜置2小時，濃縮，用乙酸乙酯萃取，濃縮，干燥，殘液用乙酸乙酯和正己烷析出晶體，得到產品IV，優先回流時間為2小時，pH=2。

2.一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法，其特征在于，另一種方案為，以乙醇胺等為原料，經縮合、保護、成環及脫保護反應合成了1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑，其中，用醋酐作為中間產物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應介質，通過控制反應的pH值脫除1-[(2-乙酰基)乙基]-5-巰基四氮唑中的乙?；?，具體的流程為：

①向1L三口燒瓶中加入30.54g(?0.50mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和60.6g(0.60mol)三乙胺，在5-25℃下滴加45.0g(0.591mol)二硫化碳并不斷攪拌，滴加完畢，保溫反應30min，然后在5-10℃下,?滴加80.0g(0.56mol)碘甲烷，保溫反應1h后，反應液減壓濃縮，向其中加入350mL水，用40mL×3正己烷萃取，上層有機相棄之，下層水相用磷酸調pH=1.5-3.0，用100mL×3乙酸乙酯萃取，分別用20mL碳酸氫鈉和20mL氯化鈉的飽和液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粘稠油狀物I，優選滴加二硫化碳溫度10-15℃，pH=2.0；

②向1L的三口燒瓶中加入150g(0.99mol)I，450mL二氯甲烷和79.0g(1.0mol)吡啶，在0-15℃下滴加102.0?g(1.0?mol)醋酐，滴加完畢，升溫至20-25℃反應1-5?h，用1.0?mol/L稀鹽酸分次洗滌反應液,收集洗滌液，再用二氯甲烷萃取，合并有機相，分別用50mL碳酸氫鈉和50mL氯化鈉的飽和液洗滌，濃縮得淡黃粘稠油狀物II，優選滴加溫度為5℃，反應時間3h；

③向500mL的三口瓶中加入80.0g(0.415?mol)II，300mL乙醇和30.1g(0.46?mol)疊氮化鈉的水溶液100mL，升溫回流反應1-5h，反應液減壓濃縮后，加入250mL水，用150mL×3乙酸乙酯萃取，上層有機相棄之，下層水相用磷酸調pH=1.0-5.0，用50mL×3乙酸乙酯萃取，30mL氯化鈉的飽和液洗滌，濃縮得淡黃粘稠油狀物III；向淡黃粘稠油狀物中加入100mL丙酮和20mL水，用濃鹽酸調至pH=2，室溫放置2h，減壓濃縮，冷卻，用150mL×3乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，向殘留物中加入100mL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶劑，析晶，過濾，干燥，得產品Ⅳ，優選回流時間為2h，磷酸調節pH=3.0。