[發(fā)明專利]N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210345222.8
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN103664681A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 楊曉麗;韋麗
• 申請（專利權(quán)）人: 楊曉麗
• 主分類號: C07C235/34
• 分類號: C07C235/34;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法。?

背景技術(shù)

考布他汀(Combretastatins)是從南非灌木(Combretum?caffrum)中分離得到的具抗癌活性的天然產(chǎn)物，它通過抑制微管蛋白聚合，選擇性地阻止血液向腫瘤流動，導致腫瘤細胞死亡，從而達到抗癌的目的。在這類天然產(chǎn)物中，Combretastatin?A4(CA-4)的活性最高，對多種腫瘤具有強有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此將其磷酰化轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘牧姿岫c鹽前藥(CA-4P)，其體內(nèi)抗腫瘤活性大大提高。CA-4磷酸二鈉鹽已進入三期臨床研究階段。但CA-4有從Z-構(gòu)型異構(gòu)化為無抗癌活性的E-構(gòu)型的缺點。為了固定Z-構(gòu)型，近年來文獻報道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳雜環(huán)代替CA-4分子中的烯鍵。在這些CA-4類似物中，一些化合物的體外抗癌活性與CA-4相當甚至高于CA-4。用合適的剛性脂環(huán)代替CA-4的烯鍵，也能達到固定Z-構(gòu)型的目的。Niamh等用脂環(huán)的環(huán)丁酰胺代替CA-4的烯鍵合成的CA-4類似物對MCF-7腫瘤細胞的IC₅₀值達到10nmol·L^-1水平，Dannhardt等用脂環(huán)的馬來酰胺代替CA-4的烯鍵后的衍生物作為腫瘤細胞微管聚合抑制劑，IC₅₀值也達到納摩爾級水平。但是用脂環(huán)為中心單元的CA-4類似物文獻報道較少。?

為了研究剛性脂環(huán)代替烯鍵構(gòu)建的CA-4類似物以及芳環(huán)上取代基對生物活性的影響，申請人合成了一系列新的脂環(huán)為中心單元的CA-4?類似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二酮和3，4-二芳基吡咯-2-酮。因此，需要特別設計一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。在實際制備過程中將溴化物轉(zhuǎn)變?yōu)椴罚Ｓ玫姆椒ㄊ荊abriel合成法。但是在Gabriel反應中需用水合肼肼解才能得到伯胺，而反應物中的羰基易與肼縮合導致較低的收率。?

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，該方法不僅制法簡便，而且產(chǎn)率較高。?

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是：一種N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)在反應瓶中加入3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、DMAP和無水二氯甲烷，冷卻至0℃，在氮氣保護下加入EDCI·HCl，攪拌反應30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應24h；(2)依次用2.0mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，即得N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。?

作為優(yōu)選，所述3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽用量為0.5g、所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸用量為0.41g、所述DMAP用量為0.55g、所述無水二氯甲烷用量為35mL，所述EDCI·HCl用量為0.38g，所述鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水用量為50mL。?

本發(fā)明工藝簡單，制備容易，產(chǎn)率較高。本發(fā)明的制備方法的N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的產(chǎn)率可達76％以上。?

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的作進一步闡述。?

實施例1：在反應瓶中加入0.5g?3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽、0.41G?3，4，5-三甲氧基苯乙酸、0.55g?DMAP和35mL無水二氯甲烷，冷卻至0℃，在氮氣保護下加入0.38gEDCI·HCl。攪拌反應30min后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應24h。然后依次用50mL?2.0mol/L鹽酸、50mL飽和碳酸氫鈉溶液、50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.55g(1.36mmol)的化合物N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，白色固體，產(chǎn)率76％。?

需要指出的是，上述實施例雖對本發(fā)明作了比較詳細的文字描述，但這些文字描述只是對本發(fā)明設計思路的簡單描述，而不是對本發(fā)明思路的限制。任何不超過本發(fā)明設計思路的組合、增加或修改，均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。?