[發明專利]一種含氨曲南的注射用藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210344967.2
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN103655460A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 張志蘭;羅杞榆;黃瑋
• 申請（專利權）人: 海口市制藥廠有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/427;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種包含抗生素氨曲南的注射用藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

氨曲南是由美國的Bristol-Myers?Squibb公司開發研制，最早于1984年于意大利上市，1986年在巴基斯坦上市，1988年在印度尼西亞以商品名Azactam上市，1987年在日本上市，同時在德國、西班牙、法國等上市。氨曲南原料于2002年進口中國，制劑由施貴寶公司于1997年在國內生產。氨曲南是第一個應用于臨床的單環β-內酰胺類抗生素，其對包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌在內的大多數需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性。氨曲南在臨床中用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。

在β-內酰胺類抗生素中，氨曲南的抗菌譜是非常獨特的。與多數β-內酰胺類抗生素不同的是氨曲南對革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌，鏈球菌及增殖的厭氧菌)幾乎或根本沒有活性，但對住院病人常遇到的需氧的、革蘭氏陰性菌有很強的抗菌活性，對銅綠假單胞菌也有良好的抗菌作用。氨曲南與大多數β-內酰胺類抗生素不同，它不誘導細菌產生β-內酰胺酶，且對細菌產生的大多數的β-內酰胺酶具有高度穩定性。

分子式：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂

分子量：435.43

化學結構式：

化學名稱：[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸。

理化性質：本品為白色至淡黃色結晶性粉末，無臭，有引濕性。本品可在二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中溶解，在水或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯中幾乎不溶。

氨曲南作為一種殺菌劑，其主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，對革蘭氏陰性桿菌細胞膜上的青霉素結合蛋白3(PBP-3)有高度親合力，使細菌細胞的分裂受阻而形成絲狀體，從而導致細菌體溶解死亡；而對革蘭氏陽性菌因不能與該類細菌的PBP大量結合而抗菌作用弱。

與β-內酰胺酶的相互作用：氨曲南可以耐β-內酰胺酶的水解。已經證實，氨曲南對G-菌質粒型的β-內酰胺酶，具有高度的穩定性，對G-菌染色體的β-內酰胺酶，氨曲南是抑制劑或是缺乏活性的酶底物。氨曲南不會誘導染色體型β-內酰胺酶的產生。

氨曲南原料有4種晶型，分別是α、β、γ、δ晶型，α晶型為含水晶型，在水中易溶解，也易吸潮，穩定性差。在原料生產中常將氨曲南轉化為β晶型。β晶型氨曲南無水，不易吸潮，密度大，流動性好，性質穩定；但是氨曲南，尤其是β晶型的氨曲南在水中溶解度較小，溶解速度較慢。因此，氨曲南口服后幾乎不吸收；而肌肉注射或靜脈注射后，氨曲南能迅速、廣泛地分布于體內各組織和體液中，從而達到治療效果；同時由于溶液狀氨曲南穩定性差，不能耐受熱力滅菌，因此其適宜開發成固體形式的注射劑，即注射用氨曲南。

在實際生產中，注射用氨曲南通常采用三種方法生產，其一是將氨曲南與L-精氨酸按照一定的比例組合溶解于水中，進行無菌無熱原處理后進行冷凍干燥；其二是采用氨曲南β晶型與L-精氨酸混合，直接無菌分裝獲得；其三是采用氨曲南與L-精氨酸在有機溶劑中成鹽，重結晶獲得的固體直接無菌分裝。L-精氨酸在氨曲南制劑中的作用，首先是增加氨曲南的溶解度和溶解速度、調節pH；其次是促進氨曲南的穩定，減少氨曲南的開環雜質。開環氨曲南是氨曲南的主要雜質之一，其一方面降低了藥物的含量，導致藥物的效價降低，另一方面開環氨曲南容易發生自身聚合形成高聚物（高分子雜質），而高聚物的含量直接影響過敏反應的發生率。