[發明專利]一種采用微粉化技術的依非韋倫制劑

在審

• 申請號: 201210344940.3
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102872019A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/536
• 分類號: A61K31/536;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明提供了用于移植免疫缺陷病毒（HIV）、預防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導致的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的efavirenz的改進口服劑型制劑。本發明尤其涉及包含efavirenz的壓片或膠囊，其中包含了一種能促進efavirenz在胃腸道中的溶解速度、從而改善efavirenz在體內吸收的速度和程度的微粉化技術。

背景技術

Efavirenz具有相當低的水溶解度、具有疏水特性、和/或以高治療劑量給藥時，這種影響就會特別突出。在一些情況下，藥物在胃腸道中從劑型內的溶解可能是決定藥物吸收到體內的速度和程度的限制因素。通過改變藥物的粒徑能顯著提高藥物在體內的溶解度并促進藥物從固體劑型中的釋放。藥物的微粉化技術是改變藥物粒徑的有效手段，通過將藥物微粉化改變藥物的粒徑能很大程度的促進藥物的溶解和釋放。

本發明涉及含有HIV藥物依非韋倫的新固體口服劑型制劑，其中所述制劑包含了微粉化依非韋倫增強了依非韋倫在胃腸道中的溶解速度，以改善依非韋倫體內吸收的速度和程度、從而改善療效。

發明內容

本發明提供了含有非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）藥物依非韋倫的改進固體劑型，其中所述劑型能迅速溶解，從而提高了制劑的治療特性。

在制備含有依非韋倫的片劑和膠囊的方法中，本發明將涉及到一種技術-微粉化，同時在本發明制備方法優選的實施方案中，羧甲基淀粉鈉在濕法制粒中的用量為約1%-10%，從CN99084801.1中較高用量的羧甲基淀粉鈉改進成常用量的1%-10%，在本發明中，在制備本發明膠囊或片劑的方法的濕法制粒步驟中優選使用表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉，用量最優選為約0.1%-約5%。其中所述百分比是材料的總干燥重量計的。

本發明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒（HIV）、預防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導致的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的依非韋倫的改進口服劑型制劑。本發明尤其涉及包含依非韋倫的壓制片或膠囊，其中使用了微粉化技術以減小依非韋倫的粒徑，從而改善了依非韋倫在胃腸道內的溶解速度、并顯著提高了依非韋倫在體內吸收的速度和程度。

本發明制劑中的活性組分是以治療有效量存在的NNRTI依非韋倫。US5519021公開了制備依非韋倫的方法。將US5519021全文公開內容引入本發明以作參考。依非韋倫是（s）6-氯-4-（環丙基乙炔基）-1,4-二氫-4-（三氟甲基）-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。

除了該活性組分以外，固體制劑還含有許多其它賦形劑。這些賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑。稀釋劑被用來賦予制劑體積以使片劑具有實用壓制尺寸。稀釋劑的常用的有乳糖和纖維素。粘合劑是用來賦予粉狀材料粘合特性，以確保片劑在壓制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流動性的試劑。粘合劑的典型實例有乳糖、淀粉和各種糖。潤滑劑具有數種功能，包括防止片劑粘結到壓片機上，和改善壓片或裝膠囊前顆粒的流動性。潤滑劑在大多數情況下是疏水性材料。過量使用潤滑劑可導致制劑的崩解能力降低和/或延遲藥物的溶解。助流劑是改善顆粒流動性的物質。助流劑的實例包括滑石粉和膠態二氧化硅。崩解劑是加到制劑中以促進固體劑型在給藥后破碎或崩解的物質或其混合物。起崩解劑作用的物質包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠和交聯聚合物。

本發明的一個制劑實施方案,，其中將依非韋倫進行微粉化，其90%累積體積粒徑在66um以下，采用高剪切、濕法制粒步驟，在該濕法制粒步驟中使用較低水平的超級崩解劑例如羧甲基淀粉鈉，超級崩解劑在該制備方法中的濕法制粒步驟中的用量優選為約1%-10%。按在濕法制粒制備方法步驟中所有組分的總干燥重量計，超級崩解劑組分的用量更優選為5%-10%。

本申請人意外地發現，在依非韋倫沒有微粉和/或微粉后，90%累積體積的粒徑大于66um的時候，藥物劑型中的依非韋倫溶出度在60分鐘時僅達到10%左右，但當微粉粒徑達到90%的累積體積在66um以下的時候，顯著改善了依非韋倫在藥物劑型中的溶出度，使依非韋倫在60分鐘的時候的溶出度能完全溶出。