[發明專利]萘哌地爾制備方法

無效

• 申請號: 201210344875.4
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102816136A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 楊靜;李春娥;羅曉萍
• 申請（專利權）人: 通化吉通藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 通化旺維專利商標事務所有限公司 22205
• 代理人: 王偉

技術領域　

本發明涉及一種化學原料藥制備方法，即萘哌地爾制備方法。?

背景技術

在現有技術中，萘哌地爾，化學名為（±）-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-（1-萘氧基）-2-丙醇，分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃。屬苯哌嗪衍生物，為選擇性α1受體阻斷劑，是一種良性前列腺增生治療藥。其治病機理為阻斷前列腺及尿道中分布的α1受體，減少尿道內壓，改善前列腺增生引起的排尿障礙。該藥具有對α1受體選擇性強，對中樞神經系統和心血管系統副作用小的優點，在有效改善BPH癥狀的同時無“首劑現象”，具有起效快、安全、可靠等特點，對良性前列腺增生癥的治療優于傳統的治療藥，與其他α1受體阻斷劑（如：鹽酸特拉唑嗪）相比，本品不良反應率更低。該藥的研制成功極大地減輕了良性前列腺增生癥患者的痛苦，為更多的老年前列腺增生患者帶來了福音。

經查詢，中國發明專利說明書公布了名稱為“萘哌地爾的制備方法”專利授權，專利號:?CN200910265323.2??，申請日:2009.12.29?，?申請公布日:?2010.06.23??。它包括將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽、1-萘酚和無機堿在有機溶劑中加熱至溶劑沸點，在回流攪拌的條件下進行反應，反應完成后經后處理得到萘哌地爾。萘哌地爾直接采用1-萘酚與環氧氯丙烷反應未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對上述情況而提供一種反應溫和、工藝優化的萘哌地爾制備方法。

本發明的技術解決方案是：萘哌地爾制備方法，其步驟如下：

（1）直接采用1-萘酚與環氧氯丙烷反應；1-萘酚與環氧氯丙烷的質量比＝1:4.4。?

（2）有機相去除過量的環氧氯丙烷后，加入二甲苯，減壓蒸餾后得到中間體－I。

（3）再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽與氫氧化鈉水溶液反應，棄去水相，保留有機相得到中間體－Ⅱ。

（4）中間體－I和中間體－Ⅱ在純化水中反應后，洗滌烘干，得粗品。

（5）加入丙酮、活性炭熱回流、過濾、干燥，再用95%乙醇精制得到萘哌地爾原料藥。

所述的有機相是乙酸乙酯；1-萘酚與乙酸乙酯質量比=1:3.1。

在上述步驟（1）中反應溫度85-90度，反應時間2h±10分鐘。

在上述步驟（3）中加入二氯甲烷，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽與二氯甲烷的質量比＝1：4.2；1-萘酚與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽的質量比=1:1.33。

反應時間2h±10分鐘，之后加入硅藻土，用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽的5%，攪拌，過濾，濾液；

在上述步驟（4）中保持溫度在40-50度之間反應3h±10min，離心純化水洗滌、烘干，得淺黃色固體萘哌地爾粗品。??????優選萘哌地爾制備方法步驟如下：

（1）在反應釜中，抽入環氧氯丙烷，攪拌下加1-萘酚、保險粉（為連二亞硫酸鈉，是強還原劑。在萘哌地爾合成過程中，可使1-萘酚和環氧氯丙烷迅速形成縮合產物和HCl）、氫氧化鈉，反應溫度85-90度，反應時間2h；

（2）加乙酸乙酯，攪拌、過濾、濾液，濾液減壓蒸餾除乙酸乙酯和過量的環氧氯丙烷，降溫，得液料；將料液加入二甲苯，加熱繼續減壓蒸溜，降溫，放料，得暗紅色中間體－I；?????（3）反應釜中加入二氯甲烷，投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽和預先配制好的氫氧化鈉水溶液，反應時間2h，之后加入硅藻土，攪拌，過濾，濾液，靜置，分層，水相棄去，有機層直接減壓蒸干，得黃色油狀物中間體－Ⅱ?；

（4）將中間體－Ⅱ加入純化水，攪拌，加中間體－I，保持溫度在40-50度之間反應3h，離心純化水洗滌、烘干，得淺黃色固體萘哌地爾粗品；?????（5）將丙酮加入反應釜中，攪拌，加入萘哌地爾粗品和活性炭，加熱回流、熱濾，濾液返回干凈釜中，通循環水降溫（或經制冷后的乙二醇）降溫（0～5℃），冷凍鹽水降溫，析晶、過濾、干燥；?????（6）將95%乙醇加入反應釜中，攪拌，加入步驟（5）得到的萘哌地爾和活性炭，加熱，回流，趁熱壓濾到潔凈區，循環水降溫，冷凍鹽水（或經制冷后的乙二醇）降溫（0～5℃），析晶；離心，固體50度真空干燥，得白色固體萘哌地爾。

本發明的優點是：1、采用環氧氯丙烷作為原料。環氧氯丙烷是二次縮合反應過程中的主要成分之一，反應過程如下：

第一次縮合