[發(fā)明專利]4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210343891.1
• 申請(qǐng)日: 2012-09-17
• 公開（公告）號(hào): CN102850331A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 符愛清
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 符愛清
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有嘧啶結(jié)構(gòu)和咪唑結(jié)構(gòu)的化合物領(lǐng)域，特別是涉及4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物的制備方法。

背景技術(shù)

莫索尼定是應(yīng)用廣泛的抗高血壓藥物。近幾年來，國際市場對(duì)莫索尼啶中間體的需求量越來越大，正以每年20%的速度遞增。

傳統(tǒng)方法以乙脒鹽酸鹽為原料，經(jīng)環(huán)合、硝化、氯化、還原、加成脫水、醇解成鹽，合成產(chǎn)物，總產(chǎn)率為24.8%。在氯化反應(yīng)中，以三氯氧磷為氯化劑，產(chǎn)率為92.8%。在還原反應(yīng)中，以鐵粉為還原劑，完成反應(yīng)后進(jìn)行水蒸氣蒸餾。該方法存在固有缺陷：（1）先環(huán)合后硝化，導(dǎo)致收率降低；（2）氯化工藝以三氯氧磷為氯化劑，投料量過大，蒸餾回收三氯氧磷能耗大，車間衛(wèi)生要求高；（3）還原工藝采用“鐵粉”為還原劑，是已經(jīng)被淘汰的工藝，鐵泥的廢水量大，污染嚴(yán)重，

環(huán)保壓力大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種成本低，環(huán)境友好，三廢污染物排放少的4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制備方法，其特征是：依次包括如下步驟：

（1）于丙二酸二乙酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20～60℃進(jìn)行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）將2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的鹽酸作用下，與乙脒鹽酸鹽環(huán)合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶；

（3）對(duì)步驟（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進(jìn)行氯化，氯化溫度控制在30～80℃；

（4）采用雷尼鎳氫化還原；

（5）將步驟（4）得到的產(chǎn)物與乙酰咪唑酮縮合得到產(chǎn)品4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物。

步驟（1）對(duì)丙二酸二乙酯硝化時(shí)，丙二酸二乙酯、濃硝酸、濃硫酸三者的摩爾比為1:1~50:1~50。

步驟（2）中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒鹽酸鹽、鹽酸三者的摩爾比為1:1~10:1~30。

步驟（3）在用氯化亞砜作氯化劑時(shí)，2-甲基-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為1:1~10。

步驟（4）中催化劑與2-甲基-4，6-二氯-5-硝基-嘧啶的摩爾比為0.01～10:1。

步驟（5）是在二氯亞砜存在下進(jìn)行，且步驟（4）得到的產(chǎn)物與乙酰咪唑酮、二氯亞砜三者的摩爾比為1:1-3:1-5。

本發(fā)明的化學(xué)合成反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明生產(chǎn)路線為硝化、環(huán)合、氯化、還原、對(duì)接等5步，并自產(chǎn)酰化物。反應(yīng)時(shí)間短，收率高，收率在80%以上；反應(yīng)過程在常壓下進(jìn)行，操作簡便；產(chǎn)品的生產(chǎn)成本低廉，且無含磷廢水產(chǎn)生，三廢較少。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

具體實(shí)施方式

一種4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶的制備方法，依次包括如下步驟：

（1）于丙二酸二乙酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20～60℃（例20℃、40℃、60℃）進(jìn)行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）將2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的鹽酸作用下，與乙脒鹽酸鹽環(huán)合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶；

（3）對(duì)步驟（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進(jìn)行氯化，氯化溫度控制在30～80℃（例30℃、55℃、80℃）；

（4）采用雷尼鎳氫化還原；

（5）將步驟（4）得到的產(chǎn)物與乙酰咪唑酮縮合得到產(chǎn)品4、6-二氯-2-甲基-5-（1-乙酰-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶化合物。

步驟（1）對(duì)丙二酸二乙酯硝化時(shí)，丙二酸二乙酯、濃硝酸、濃硫酸三者的摩爾比為1:1~50:1~50（例1:1:1、1:25:25、1:50:50）。

步驟（2）中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒鹽酸鹽、鹽酸三者的摩爾比為1:1~10:1~30（例1:1:1、1:5:15、1:10:30）。

步驟（3）在用氯化亞砜作氯化劑時(shí)，2-甲基-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為1:1~10（例1:1、1:5、1:10）。

步驟（4）中催化劑與2-甲基-4,6-二氯-5-硝基-嘧啶的摩爾比為0.01～10:1（例0.01:1、5:1、10:1）。

步驟（5）是在二氯亞砜存在下進(jìn)行，且步驟（4）得到的產(chǎn)物與乙酰咪唑酮、二氯亞砜三者的摩爾比為1:1-3:1-5（例1:1:1、1:3:5、1:2:3）。