[發明專利]1,2-環戊烷二甲酰亞胺的制備方法

有效

• 申請號: 201210343760.3
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102850257A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 范興山;王飛龍;王鳳灘;段義杰;張朋
• 申請（專利權）人: 山東方明藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種有機物1,2-環戊烷二甲酰亞胺的化學合成方法，屬化學合成領域。

背景技術

1,2-環戊烷二甲酰亞胺是制備格列齊特（Gliclazide）的重要中間體。格列齊特是第二代磺酰脲類口服降糖藥，用于治療非胰島素依賴型糖尿病（II型糖尿病），具有降血糖和改善凝血功能的雙重作用，并有輕度的脂質代謝改善作用，副作用很少，臨床上已被廣泛應用。

格列齊特的合成可由N-氨基-3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷和對甲苯磺酰胺基甲酸乙酯等反應制備，而1,2-環戊烷二甲酰亞胺則是合成N-氨基-3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷的關鍵中間體，該中間體的收率偏低。格列齊特通常以環己酮和尿素作為起始原料，經過縮合、水解、溴化、重排、胺化、還原、亞硝化、再還原、再縮合等一系列反應，得到最終產品。而1,2-環戊烷二甲酰亞胺是合成格列齊特的關鍵中間體，若按傳統胺化工藝收率較低（~68%），則直接影響到總體的收率，進而推動了格列齊特總體成本偏高。

按現有工藝利用環己酮和尿素作為起始物料，合成1,2-環戊烷二甲酰亞胺，需經歷縮合、水解、溴代、重排和胺化共計五步，其中從溴代物到胺化產物，即1,2-環戊烷二甲酰亞胺，其收率只有47%。

?

采用1,2-環戊烷二酸酐合成1,2-環戊烷二甲酰亞胺的收率僅為51%和67.23%（Geoffrey?C.C,Barry?J.S,etc.Synthetic?communications,1981,11,447-454；J.E.

Brenner,?J.Org.Chem.,1961,26,22-27）,而1,2-環戊烷二酸酐用環己酮作原料，則需六步反應才能得到，步驟較長，沒有經濟價值。?

以1,2-環戊烷二甲酰胺為原料，需經堿性水解，精制得到1,2-環戊烷二甲酸，再經脫水，形成酸酐，再經減壓蒸餾，再通氨再精制，收率只有57.66%。而且1,2-環戊烷二甲酰胺的制備本身就是從α-溴代環己酮甲酰胺作為原料合成的，所以如果從α-溴代環己酮甲酰胺作為起始原料的，則總收率僅為46.12%。該法另外還存在由酸變為酸酐時，所用原料為乙酸酐，酸酐物在高溫提純時有炭化現象，收率較低，原料成本高。另外國內專利（CN1876636A）,報道了以1,2-環戊烷二甲酰胺為原料，經成鹽，環合，其收率為82.15%，雖然收率有所提高，但存在高溫能耗和設備的特殊要求，另外專利中提到的1,2-環戊烷二甲酰胺原料，一般是由α-溴代環己酮甲酰胺合成，則總收率也只有65.72%。?

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明要解決的技術問題是提供一種總收率高、原料成本低且純化簡易的1,2-環戊烷二甲酰亞胺的制備方法。

其制備方法是以α-溴代環己酮甲酰胺為起始物料采用一鍋法合成1,2-環戊烷二甲酰亞胺，該產品能作為合成降血糖藥物格列齊特的中間體，有效地提高了收率，降低了成本和能耗，縮短了生產周期，減少了三廢的排放。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種1,2-環戊烷二甲酰亞胺的制備方法，其化學結構式為：

以α-溴代環己酮甲酰胺作為原料，于醇類和醇類鈉鹽進行低溫反應，反應時間為0.5~1.5小時，α-溴代環己酮甲酰胺與醇類鈉鹽以適當的摩爾比，反應結束后，脫除溶劑，繼續升溫至180~220℃，進行縮合，脫除醇類溶劑，所得殘物加入乙酸乙酯或其他適當溶劑，經活性炭脫色，結晶得到1,2-環戊烷二甲酰亞胺。

作為本發明的制備方法的改進：使用了醇類及其醇類鈉鹽及采用滴加的方式。

作為本發明的制備方法的進一步改進：醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇、二甘醇、環己醇、芐醇等醇類有機溶劑；醇類鈉鹽為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇、二甘醇、環己醇、芐醇等相應醇類的鈉鹽。

作為本發明的制備方法的進一步改進：醇類鈉鹽的醇類質量比為10~60%的醇溶液。

作為本發明的純化方法所用到溶劑的進一步改進：酯類溶劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硅酸乙酯等酯類有機溶劑，芳香類溶劑為苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯乙腈等；作為醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙二醇、二甘醇、環己醇、芐醇等醇類有機溶劑。

本發明的反應方程式可表示為：