[發明專利]氟苯尼考的手性合成方法

有效

• 申請號: 201210343184.2
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102827042A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 彭要武;田文敬;孫智英
• 申請（專利權）人: 湖北美天生物科技有限公司
• 主分類號: C07C317/32
• 分類號: C07C317/32;C07C315/04
• 代理公司: 武漢凌達知識產權事務所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國榮

技術領域

本發明涉及獸藥氟苯尼考的手性合成方法，屬于有機化工技術領域，也屬于獸藥和醫藥原料藥合成技術領域。

背景技術

氟苯尼考（Florfenicol），是由美國先靈一保雅(?Schering-?Plough)?公司?Nagab-?hushan?等在20?世紀70?年代末研制開發的一種動物專用的氯霉素類廣譜抗生素。鑒于在動物疾病防治上，氟苯尼考的藥效優于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更為廣闊的應用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重視。

目前，國內外工業化生產氟苯尼考的方法主要有兩種：1、D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯先后經過還原反應、與芐腈反應制備噁唑啉、Ishikawa試劑氟化反應、水解反應、二氯乙酰化反應得到氟苯尼考；2、D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯先后經過還原反應、與二氯乙腈反應生成噁唑啉、Ishikawa試劑氟化反應、水解反應得到氟苯尼考。后者相對前者來說少了一步二氯乙酰化反應，有效的降低了生產操作步驟和成本。鑒于兩者都需要用到D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯，而目前工業上制備這種化合物的方法仍是沿用拆分的方法，即是對甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸銅反應制備銅鹽后經酯化反應、酒石酸拆分、得到外消旋的對甲砜基苯絲氨酸乙酯。這種生產工藝會在生產過程中產生大量的硫酸銅廢水，使得廢水的處理成本很高，并且手性拆分從原子經濟上來說，浪費了50%的原料，生產操作上比較耗費時間。雖在近年來有較多的文獻報道可以用酶催化或者是化學轉化的方式將拆分過程中舍棄的組分回收轉化為有用的成分，但總體來說拆分這一步的成本較高；而氟原子的引進在使用的Ishikawa試劑，這種試劑對設備的腐蝕性大，成本也較高。在手性催化劑被應用到合成中后，氟苯尼考的合成也得到了很大的發展。酶催化、手性催化劑催化等手段雖是避免了手性拆分，但也帶來的成本高等缺點。因此尋找更適用于工業化的生產路線也是有必要的。

發明內容

???本發明的目的是解決上述報道中的兩個問題：采用手性方法合成氟苯尼考中手性中心和采用價格便宜的氟化試劑替代Ishikawa試劑。

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本發明提供的技術方案是氟苯尼考的手性合成方法，包括以下步驟：（1）將三氯化鋁、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液溫在-5-10?℃之間滴加苯甲硫醚，0-50?℃下反應得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）將3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液溫在-5-10?℃之間滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40?℃下反應得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）將2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30?℃反應得到1-R_1?-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）將1-?R₁?-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化劑trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇鉀溶解在異丙醇或叔丁醇中，20-60個氫氣大氣壓的條件下0-50?℃反應，反應結束后重結晶得到?(R)-[(R)-1-?R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）將(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀加入到甲醇/四氫呋喃混合溶劑中，-10-20?℃下反應得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇與二水氟化鉀和四丁基硫酸氫銨在乙腈中，回流反應得到(1R,?2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）(1R,?2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇經脫保護、酰化反應得到氟苯尼考。其中R1為芐基、二苯甲基、三苯甲基或對甲苯磺酰基。