[發明專利]氟苯尼考的手性合成方法

有效

• 申請號: 201210343184.2
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102827042A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 彭要武;田文敬;孫智英
• 申請（專利權）人: 湖北美天生物科技有限公司
• 主分類號: C07C317/32
• 分類號: C07C317/32;C07C315/04
• 代理公司: 武漢凌達知識產權事務所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國榮

1.氟苯尼考的手性合成方法，其特征在于：（1）將三氯化鋁、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液溫在-5-10?℃之間滴加苯甲硫醚，0-50?℃下反應得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）將3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液溫在-5-10?℃之間滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40?℃下反應得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）將2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30?℃反應得到1-R_1?-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）將1-?R₁?-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化劑trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇鉀溶解在異丙醇或叔丁醇中，20-60個氫氣大氣壓的條件下0-50?℃反應，反應結束后重結晶得到?(R)-[(R)-1-?R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）將(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀加入到甲醇/四氫呋喃混合溶劑中，-10-20?℃下反應得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇與二水氟化鉀和四丁基硫酸氫銨在乙腈中，回流反應得到(1R,?2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）(1R,?2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇經脫保護、酰化反應得到氟苯尼考；其中R1為芐基、二苯甲基、三苯甲基或對甲苯磺酰基。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（7）脫保護、酰化將(1R,?2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶解乙醇中加入硫酸或鹽酸、5%的?Pd/C，常壓氫化、0-30?℃下反應1-6小時得到氟苯尼考胺，氟苯尼考胺與二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30?℃下、無水甲醇中反應2-10小時得到氟苯尼考。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（1）中3-氯丙酰氯、三氯化鋁、苯甲硫醚的摩爾比為：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反應時間1-4小時；步驟（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮與溴的摩爾比為1:1.0-1.3，反應時間0.5-5小時；步驟（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮與R₁-NH₂摩爾比為1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮與三乙胺的摩爾比為2.0-2.4，反應時間2-6小時。

4.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2）中溴的二氯甲烷或氯仿溶液濃度為0.02-0.5?mol/l。

5.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（4）中1-R₁?-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化劑trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇鉀的摩爾比為1:0.001-0.02:1.2-2.0，反應時間6-24小時；重結晶依次采用體積比為1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶劑和體積比為1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶劑。